Croi 2016 : des anticorps, des injections et des nouvelles de la PrEP

Publié par Bruno Spire et Emmanuel Trénado le 24.02.2016
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ConférencesCroi 2016

Riche moisson pour cette deuxième journée de la Croi. Au menu du jour : des nouvelles des anticorps neutralisants, les traitements antirétroviraux en 2016, le vaccin thérapeutique, les ARV ne version injectable et des infos sur la PrEP.

Mardi 23 février 2016

Les journées de la Croi commencent le matin à 8h30 avec une session plénière dans le grand auditorium du congrès. Deux sujets importants y sont traités en trente minutes chacun, soit suffisamment de temps pour partager avec les congressistes des informations qui résument les dernières avancées scientifiques et sociales. Ce matin l’immunologie et les traitements ARV sont les sujets du jour.

Immunologie : anticorps neutralisants en pratique clinique

Les anticorps sont un des piliers de notre système immunitaire, fabriqués par l’organisme, ils détruisent les microbes qui nous attaquent. Dans certaines maladies, les anticorps sont injectés pour permettre un contrôle d’une infection grave (rage par exemple, ou bien traiter un bébé qui nait d’une maman qui a une hépatite B).

Pour le VIH, on sait qu’il existe des anticorps neutralisants plus ou moins puissants sur la plupart des sous-types de VIH chez les personnes. Certains d’entre eux sont maintenant bien identifiés et peuvent être produits en quantité suffisante pour imaginer les utiliser un peu comme un médicament contre le VIH ; dans ce cas, on parle d’immunothérapie passive. Des essais chez l’animal non infecté ont montré que les anticorps neutralisants pouvaient lorsqu’ils étaient injectés avant la contamination protéger l’animal de l’infection par le SIV (nom du VIH chez le macaque). Des premiers essais ont été conduits chez l’homme, montrant la bonne tolérance du produit. Un essai de phase IIb de prévention est en préparation. C’est donc un potentiel nouvel outil pour la PrEP. Les injections d’anticorps neutralisants se feront, pour l’instant, tous les deux mois, mais les chercheurs pensent pouvoir en améliorer la durée de vie pour permettre des injections plus espacées.

D’autres essais ont démarré chez les personnes séropositives afin de déterminer l’intérêt d’utiliser les anticorps neutralisants pour contrôler l’infection à VIH. Les premières données montrent qu’il faudra, comme pour les traitements anti-VIH, certainement utiliser une association de plusieurs types d’anticorps pour permettre un bon contrôle de la charge virale. Des études sont aussi en cours pour mesurer l’efficacité des anticorps neutralisants pour détruire les cellules dormantes infectées par le VIH (celles qui constituent le réservoir à VIH).

Les traitements ARV en 2016

Les traitements d’aujourd’hui marchent très bien et encore mieux s’ils sont prescrits le plus rapidement possible. Encore faut-il pouvoir les mettre à disposition des personnes qui en ont besoin. Les données de la cascade américaine (pourcentage de personnes infectées par le VIH, celles dépistées, celles prises en charge sous ARV et enfin celles avec une charge charge indétectable) restent médiocres : 30 % environ en charge virale indétectable. Le Botswana fait bien mieux que les Etats-Unis !

Les patients sous traitement vont mieux et les traitements proposés sont bien mieux tolérés ; ceci est en partie dû à l’utilisation récente des anti-intégrases. L’arrivée prochaine d’une nouvelle version du ténofovir (le TAF) devrait encore améliorer la tolérance des antirétroviraux.

Des premières études ont aussi montré qu’il sera peut-être envisageable de proposer des bithérapies efficaces au lieu des trithérapies actuelles.

Au total, une prise en charge grandement améliorée pour les personnes séropositives dans le soin.

De nouvelles molécules sont dans les tuyaux, en particulier vers de nouvelles cibles du virus : inhibiteurs de l’attachement du virus (étape précoce précédant l’entrée du virus) en phase II. Un des enjeux aujourd’hui reste les personnes perdues de vue, en particulier les adolescents dans les contextes des pays du Sud. La prochaine révolution thérapeutique pourrait apparaître dès 2018 avec la commercialisation des antirétroviraux injectables (une injection tous les mois ou tous les deux mois), mais aussi avec la mise au point de nouveaux médicaments à prendre une fois par semaine par voie orale. Une nouvelle molécule, EFdA, en cours de développement, pourrait être efficace avec une seule prise par semaine.

Présentations orales de résultats d’essais cliniques

Anti-PDL1 est un inhibiteur de PD1, un élément clé de la régulation immunologique associée à l’épuisement du système immunitaire. Inhiber le PD1 pourrait favoriser la réduction du réservoir et l’éradication virale. Un premier essai de phase 1 a testé chez des patients indétectables la tolérance de quatre doses différentes, mais aussi la réduction de la charge virale ultrasensible à 28 jours. Huit hommes ont été inclus : pas de toxicité observée au contraire de l’animal où l’on avait vu une toxicité sur la rétine. L’anti-PD1 a l’air de bien bloquer le PD1 pendant un temps sans doute trop court. Deux personnes sur huit seulement ont une amélioration des réponses immunitaires contre le VIH.

Vaccin thérapeutique et traitement contre le cancer. Un essai de vaccination thérapeutique et l’administration d’un produit contre le cancer (pour stimuler les cellules dormantes qui contiennent du VIH) pour tenter l’arrêt des ARV chez des patients en succès thérapeutique ont été étudiés. Des agents stimulant les cellules réservoirs pour démasquer le virus latent ont déjà été testés sans succès : cette fois-ci, on administre un vaccin thérapeutique pour stimuler les réponses immunitaires avant de les traiter par la romidepsine pendant trois semaines pour réveiller le virus endormi et purger les réservoirs et permettre ensuite l’arrêt des ARV. Vingt personnes ont été incluses : quelques effets indésirables légers (fatigue) ont été observés. La moitié des personnes ont du virus détectable pendant la phase d’administration de la romidepsine. Le réservoir baisse d’environ 40 %. Cependant, quand on arrête les ARV, toutes les personnes voient malheureusement leur charge virale remonter après quatorze jours.

Un essai Espoir (Hope) pour les consommateurs de produits. Aux Etats-Unis, la consommation de produits est associée à plus d’échecs thérapeutiques, à plus de morbidités et d’hospitalisations. L’essai vise à évaluer l’effet de dons en argent aux consommateurs de produits, en plus de sessions d’éducation thérapeutique et counseling. Une somme allant jusqu’à 1 160 dollars était donnée pour participer aux onze sessions. Les personnes étaient des consommateurs de produits psychoactifs hospitalisées en échec virologique, la plupart précarisées ou en difficulté sociale. A six mois, on voit un effet de l’intervention, mais l’effet s’estompe à un an de distance de l’intervention.

Initier le traitement dès le diagnostic améliore le succès virologique en Afrique du Sud. En Afrique du Sud, il y a trop de consultations avant la mise en place des ARV (mesure des CD4, counseling pré-thérapeutique obligatoire, etc.) Cela entraine des perdus de vue et des personnes qui reviennent dans le soin trop tard. La stratégie a donc été d’initier le traitement dès la 1ère visite, avec examens de laboratoire rapides. On a testé l’intervention de façon randomisée en comparant avec un groupe contrôle. Dans le groupe où la stratégie était mise en place (dit groupe initiation), 97 % ont initié le traitement ARV dans les 90 jours contre 72 % pour le groupe contrôle. 64 % des personnes du groupe intervention sont indétectables après dix mois et 51 % dans le groupe contrôle. Ça marche encore mieux dans les centres de santé primaire que dans les hôpitaux spécialisés, et aussi pour les jeunes femmes.

Changer du F-TDF (Truvada) au F-TAF. Le TAF est un nouveau ténofovir supposé être moins toxique pour le rein, car c’est une prodrogue du ténofovir permettant de donner des doses beaucoup plus faibles sans baisser l’efficacité. Une comparaison randomisée du F-TAF et du Truvada chez 663 personnes recevant une trithérapie a été présentée, on a noté le même taux d’efficacité virologique dans les deux groupes, quel que soit le 3e composant de la trithérapie. La tolérance semble excellente dans les deux groupes. On note 1 % de toxicité biologique identique dans les deux groupes sauf les marqueurs rénaux et les marqueurs sur la densité osseuse qui sont meilleurs pour le F-TAF.

Traitement de deuxième ligne en Afrique. Essai de 2e ligne comparant Raltégravir + Lopinavir/r à Lopinavir/r + nucléosides (traitement de référence). Cet essai randomisé a eu lieu dans plusieurs pays du Sud. Il n’y a pas de différence d’efficacité avec cette nouvelle stratégie, pas de différences non plus de tolérance sur le plan clinique et moins d’anomalies biologiques avec le bras prenant le raltégravir.

Essai Latte-2 : un essai d’ARV injectables. On a testé l’association cabotégravir (CAB, anti-intégrase) + rilpivirine (non nucléoside) sous forme injectable. Pendant la période de démarrage, 309 personnes ont pris le cabotégravir et Kivexa puis à la 4e semaine, on a ajouté la rilpivirine pendant une semaine. Ensuite, les participants ont été tirés au sort dans trois groupes : cabotégravir et rilpivirine injectés toutes les quatre ou huit semaines ou la forme orale quotidienne de ces médicaments. A trente-deux semaines, 95 % des personnes de tous les groupes ont une charge virale indétectable.

Anticorps neutralisants. Le VRC01 est un anticorps monoclonal anti-VIH. Cet anticorps est dirigé contre la région de l’enveloppe qui se lie au CD4. Il empêche donc la fixation du virus sur la cellule cible et pourrait faire baisser les réservoirs. Le but de l’essai était de tester la tolérance et l’efficacité sur la baisse du réservoir. Les treize participants ont reçu trois doses d’anticorps espacées de trois semaines. La tolérance a été globalement bonne. Malheureusement, quand on a voulu tester l’efficacité en arrêtant les ARV il y a eu rebond viral rapide pour toutes les personnes presque aussi rapidement qu’en absence du VRC01. Il faudra à l’avenir combiner sans doute plusieurs anticorps monoclonaux

Dépistage : nouvelles approches africaines. Au Mozambique, un projet a proposé le dépistage à domicile chez les personnes âgées de 15 à 59 ans avec une acceptation de 82 % pour les hommes et 88 % pour les femmes. Au Lesotho, une offre similaire a été proposée avec 81 % d’acceptation et 10 % de nouveaux diagnostics positifs, mais seulement 45 % semblent prêts à rentrer dans le soin, et 39 % à révéler leur statut.

Essai de prévention combinée au Botswana : vaste campagne de sensibilisation au dépistage, dépistage à domicile ; 80 % des personnes positives dépistées étaient déjà diagnostiquées, mais parmi les 20 % de nouveaux diagnostics (surtout les femmes de 15 à 25 ans et les hommes de 20 à 29 ans), 82 % ont été orientés vers le soin dans l’année.

En Afrique de l’Est, on utilise des approches de dépistage rapide vers les communautés qui ne sont pas seulement centrées sur le VIH et qui dépistent aussi des maladies chroniques comme le diabète, etc. On estime que 94 % de la population a été dépistée au moins une fois. Le dépistage répété est également démontré chez les populations clés.

Symposium PrEP

La PrEP à San Francisco. Le symposium rapportait l’expérience de la PrEP à San Francisco depuis 2012. L’observance joue un rôle clé dans l’efficacité. A San Francisco, l’utilisation de la PrEP a été lente, mais progresse avec une utilisation moindre chez les Noirs, les travailleurs du sexe et les usagers de drogues et les trans femmes en comparaison des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes blancs. Les enjeux sont donc d’identifier toutes les personnes à risque, de les lier à un site de prescription, d’initier la PrEP et d’inclure un suivi de santé sexuelle global. Pour cela, un suivi de l’adhérence et de la toxicité doit être effectué (tous les six mois), d’efficacité (test VIH tous les trois mois) et besoin de réévaluer le besoin de PrEP chaque année. Il faut, pour cela, faire des programmes adaptés aux besoins de chaque sous-groupe. On estime à 1,2 million le nombre de personnes ayant des indications pour la PrEP aux Etats-Unis. Il est nécessaire d’augmenter le niveau de connaissance de la PrEP chez les utilisateurs potentiels et chez les soignants, d’avoir parfois recours à des médiateurs pour orienter les personnes vers les centres prescripteurs.

Les IST à l’ère de la PreP. Pour les infections sexuellement transmissibles, trois piliers : tester, traiter et tracer (notification des partenaires). Il existe des tests de dépistage rapides pour la syphilis. Chez les jeunes femmes, les IST les plus fréquentes sont les chlamydiae et l’herpès génital. Au Royaume-Uni, les Noirs sont plus affectés par les gonorrhées, et bien sur les HSH surtout depuis 2010. Dans l’essai Proud, on a touché une population particulièrement concernée par les IST (26 % de gonorrhée rectale, comme dans l’essai ANRS-Ipergay). Les gonocoques sont devenus résistants aux premiers antibiotiques, il faut aujourd’hui des bithérapies d’antibiotiques. Les traitements idéaux doivent être courts avec abstinence sexuelle tant qu’il n’y a pas guérison (ou utilisation du préservatif). La notification du partenaire n’est pas simple. Elle peut être faite par le patient, le médecin ou facilitée par un pair. Dans l’essai Proud, on n’a pas observé une augmentation des IST à cause de la PrEP même si il y avait un peu moins d’utilisation du préservatif, et il y a eu 86 % de contaminations VIH en moins.

Marketing social de la PrEP une nécessité urgente. Une initiative d’une association de Chicago pour communiquer sur la PrEP a été présentée. Une large campagne de marketing social est en cours et espère contribuer à l’améliorer l’accès à la PrEP des minorités les plus exposées au VIH (HSH noirs, trans femmes).

La PrEP injectable. Un essai de phase III est en préparation pour évaluer l’efficacité de la PrEP injectable à base de cabotégravir. Les volontaires seront tirés au sort dans deux groupes : un groupe Truvada et un groupe cabotégravir (une injection tous les trois mois). Des découvertes récentes ont montré que le cabotégravir pouvait rester dans le sang jusqu’à un an, en quantité certainement insuffisante pour prévenir l’infection à VIH mais en quantité certainement suffisante pour permettre l’apparition de virus résistants. Ainsi l’essai prévoit qu’à la fin de l’utilisation de la PrEP injectable, il sera proposé l’utilisation de la PrEP par Truvada pendant un an. Des données récentes sur la PrEP injectable à base de rilpivirine laissent penser que le produit ne sera pas développé pour la prévention.