Croi 2016 : thérapie génique, trans, PrEP, microbiote et des nouvelles du 90-90-90

Publié par Bruno Spire et Emmanuel Trénado le 25.02.2016
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ConférencesCroi 2016

Mercredi 24 février 2016, ce sont la thérapie génique et l’épidémie de VIH chez les personnes trans qui ont été abordés en session plénière. Au programme, de nombreux résultats d’essais sur la PrEP, des infos sur le microbiome et un symposium sur la stratégie 90-90-90

Mercredi 24 février 2016

La journée commence le matin à 8h30 avec une session plénière dans le grand auditorium du congrès. Deux sujets importants y sont traités en trente minutes chacun, soit suffisamment de temps pour partager avec les congressistes des informations qui résument les dernières avancées scientifiques et sociales. Ce matin : la thérapie génique et l’épidémie de VIH chez les personnes trans.

Thérapie génique, des petits pas

La thérapie génique est un outil qui peut être utilisé dans les essais de guérison du VIH. Plusieurs pistes ont été explorées pour rendre les cellules résistantes à l’infection. Par exemple, en modifiant le récepteur CCR5 du virus, en introduisant des gènes qui inhibent la réplication ou des gènes qui entrainent le suicide des cellules infectées. Ces approches nécessitent des technologies complexes pour, d’une part, introduire les gènes dans les cellules, puis permettre aux cellules transformées de s’établir dans l’organisme.

Des premiers essais sur les cellules T ont montré l’innocuité de l’approche, mais aucun d’efficacité. Plus récemment, plusieurs essais pilotes tentent d’utiliser des virus lentiviraux pour introduire les gènes dans les cellules souches de la moelle osseuse. Tous ces essais nécessitent de prélever des cellules chez les patients, de les manipuler en laboratoire et de les réimplanter ensuite quand les cellules qui ont acquis leur nouveau gène. Ces approches pourraient permettre de faire baisser le réservoir de cellules latentes et permettre des rémissions, voire l’éradication complète du virus de l’organisme. Des essais préliminaires modifiant le CCR5 ont permis de montrer une rémission partielle chez deux des neuf personnes traitées, c’est-à-dire qu’elles restent avec une charge virale basse sans traitement ARV.

D’autres essais sont en réflexion pour cibler le système immunitaire afin de permettre une meilleure réponse cytotoxique anti-VIH. L’idée est de permettre au système immunitaire de mieux tuer les cellules infectées.

L’épidémie de VIH chez les trans

Pour la 1ère fois, la Croi aborde les questions liées aux personnes trans. Aux Etats-Unis, on estime qu’il y a 0,3 % de trans, soit environ 700 000 personnes. En Europe, entre 0,1 et 0,5 % de la population générale, et en Asie on estime un pourcentage un peu plus élevé. Les trans ont une reconnaissance légale dans certains pays comme le Népal. Dans les études sur les trans, il est nécessaire de leur poser deux questions : "Quel est votre identité de genre ?" et "Quel sexe vous a-t-on attribué à la naissance ?". Chez les trans hommes, la prévalence du VIH est faible (moins de 2 %). En revanche, trente-neuf études menées dans quinze pays estiment que la prévalence est de 19 % chez les trans femmes avec une incidence s’élevant entre 1,2 et 3,6 % par an. En Afrique, des études ont montré des prévalences très élevées jusqu’à 60 % au Lesotho. Il existe plusieurs raisons qui expliquent cette prévalence : rôle possible des hormones féminisantes sur l’acquisition du VIH au niveau rectal (à démontrer). Il n’y a pas d’effets significatifs d’interaction avec les ARV, mais certaines trans augmentent les doses d’hormones quand elles pensent que les ARV pourraient réduire le niveau hormonal. La PrEP est particulièrement indiquée pour les femmes trans, mais la prise de PrEP est faible dans cette population, en raison d’un manque de communication ciblée, des peurs d’interaction avec les hormones et du manque de médecins trans-friendly.

Dans l’essai Iprex, les trans étaient nombreuses, mais l’observance faible. Chez les trans ayant une bonne observance, la PrEP a permis d’éviter la contamination puisqu’aucune contamination n’a alors été observée. Les femmes trans ont recours, pour moins de 15 % d’entre elles, à des implants ou à la chirurgie : on ne connait pas l’impact sur le risque d’acquisition du VIH. Les raisons sociales sont sans doute fortement associées à la contamination : rôle du stigma sur la vie au travail, la vie de couple, les normes de genre qui rendent l’utilisation du préservatif difficile. La précarité sociale est élevée (80 % en dessous du seuil de pauvreté aux Etats-Unis). Les trois principales préoccupations des femmes trans séropositives sont l’accès aux soins sans discrimination, les effets indésirables de l’hormonothérapie et la santé mentale. Le maintien dans les soins n’est pas affecté ; en revanche, les femmes trans sont moins souvent avec une charge virale indétectable que les autres personnes vivant avec le VIH traitées. Dans le monde, seuls 39 % des pays prennent en compte les spécificités trans dans leurs programmes de lutte contre le sida.

Présentations orales de résultats d’essais cliniques

PrEP : la perte modeste de densité osseuse est réversible
Les chercheurs de l’étude Iprex (première étude qui a confirmé l’intérêt de la PrEP chez les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes) ont rapporté les données sur la densité osseuse d’environ 500 participants de l’étude. En effet, le Truvada entraîne souvent une baisse modeste de la densité osseuse durant la première année de traitement. Des mesures de la densité minérale osseuse ont été régulièrement réalisées chez ces volontaires pendant l’étude et pendant un an et demi après la fin. Après un peu plus d’un an de prise régulière de PrEP, on a observé une baisse d’un peu moins de 2 % de la densité osseuse qui est revenue à la normale entre 6 et 18 mois après la fin de prise de PrEP. La récupération du niveau de densité osseuse a été plus rapide chez les jeunes hommes de moins de 25 ans.

PrEP et toxicité rénale
Plusieurs groupes ont rapporté des données sur la toxicité du Truvada sur le rein ; elle reste modeste et stable chez la plupart des utilisateurs. Les cliniciens ont mis en évidence qu’il y avait une relation positive entre le nombre de comprimés pris chaque semaine et l’âge sur la toxicité rénale du médicament. En d’autres termes, les utilisateurs de plus de 40 ans et ceux qui prennent entre quatre et sept comprimés de Truvada par semaine ont plus de probabilité d’avoir une baisse un peu plus importante de la fonction rénale. Dans tous les cas de toxicité rénale qui ont nécessité un arrêt du traitement, les personnes ont toutes retrouvé une fonction rénale normale. Cette information est importante, elle rappelle la nécessité d’un suivi médical régulier lorsqu'on est utilisateur de PrEP.

PrEP et infections sexuellement transmissibles
Les équipes qui mettent à disposition la PrEP aux Etats-Unis dans la vraie vie ont rapporté les cas d’IST (infections sexuellement transmissibles) de leurs programmes. Le nombre relevé d’IST reste très élevé (gonorrhées, chlamydiae et syphilis) et un pourcentage élevé de ces infections sont silencieuses (sans symptômes) et ne sont détectées qu’au moyen d’examens biologiques. Les équipes appellent à augmenter la fréquence du dépistage des IST. Autre élément : l’incidence élevée des IST n’est pas une conséquence des programmes de PrEP, les IST étaient là avant. Les programmes de PrEP permettent de les détecter et de les traiter. La PrEP, ça marche contre le VIH, ça ne protège pas des IST mais on peut les détecter et les traiter.

Le maraviroc (Celsentri) en PrEP chez les HSH
Le maraviroc pourrait être un bon candidat pour être utilisé en PrEP, les concentrations dans le rectum sont élevées, le médicament de la classe des anti-CCR5 est peu utilisé aujourd’hui dans la prise en charge des personnes infectées par le VIH et il est très bien toléré. Un essai randomisé a été réalisé chez des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes : maraviroc seul, maraviroc et emtracitabine, Truvada (ténofovir+emtracitabine) et maraviroc. Il s’agissait d’abord de déterminer la tolérance, l’essai n’est pas dimensionné pour mesurer l’efficacité. 406 personnes ont été recrutées, 8 % avaient des IST. 340 sont restées dans l’essai pendant toute sa durée. Il y a eu 67 cas d’effets indésirables, de même fréquence selon les groupes. Il y a eu cinq infections par le VIH pendant l’essai, une dans le bras maraviroc et ténofovir, les autres dans le bras maraviroc seul. Deux des cinq participants ne prenaient pas leur PrEP, deux autres avaient des niveaux faibles de médicaments dans le sang et le dernier des concentrations normales. L’avenir de maraviroc comme médicament pour la prévention du VIH demeure incertain.

Les effets du maraviroc dans le tissu rectal
Le maraviroc pourrait augmenter l’activation immunitaire du tissu lymphoïde dans le rectum et l’expression de CCR5. Ce qui est un problème pour la PrEP car cela pourrait favoriser l’infection. L’étude avait donc comme objectif de caractériser les cellules immunitaires obtenues à partir de biopsies rectales de quelques participants sous maraviroc, de l’essai précédant. Il n’a pas été observé d’augmentation de cellules exprimant CCR5 ni d’activation plus importante. La contamination des cellules ex-vivo (au laboratoire) sont faibles si le maraviroc est associé à un autre médicament (emtracitabine ou ténofovir).

Le cabotégravir un nouvel anti-intégrase à action retard (un candidat pour la PrEP) étude chez le macaque
Cet agent pourrait être utilisé en préparation retard avec une injection toutes les quatre, huit ou douze semaines, au vu de données pharmacologiques en modèle animal. Les précédentes études avaient montré chez le macaque un niveau élevé de protection de l’infection à SIV (la version du VIH chez le singe) transmise par voie rectale ou vaginale. Dans cette étude, il s’agissait de mesurer les niveaux de protection du médicament si le SIV était transmis par voie intraveineuse. L’étude a voulu déterminer l’efficacité de deux doses de 50 mg/kg chez le macaque. Sept animaux sur huit ont été protégés par ces deux injections espacées de quatre semaines. Une dose unique de 50 mg/kg a protégé huit animaux sur huit. Les animaux qui n’avaient pas reçu de cabotégravir ont tous été infectés par le SIV.

Le cabotégravir (CAB) un nouvel anti-intégrase à action retard : étude chez l’homme
Une étude de phase IIa contre placebo chez des hommes à faible risque a été conduite en trois étapes (comprimés de cabotégravir, injections de cabotégravir LA - action retard) toutes les douze semaines puis un suivi de plusieurs mois. 82 % ont fait toutes les injections dans le groupe prenant le cabotégravir contre 95 % dans le bras placebo. Le médicament semble bien toléré à l’exception des douleurs aux points d’injection. Les données pharmacologiques suggèrent le besoin de rapprocher les injections toutes les huit  semaines car le cabotégravir s’élimine un peu plus rapidement que prévu de l’organisme. Il y a eu deux contaminations, une dans le bras placebo, l’autre chez un participant plusieurs semaines après sa dernière injection de cabotégravir LA.

Etude du TAF/FTC en PrEP chez les macaques
Le TAF/FTC est le nouveau Truvada moins toxique sur le rein. L’étude a voulu tester son efficacité en PrEP chez le singe. Trois doses ont été testées. La dose optimale trouvée est de 1,5 mg/kg. Elle confère une bonne concentration de produit dans le sang et dans le rectum. Quand on tente d’infecter par voie rectale les singes, ceux qui ont reçu le produit 24 heures avant et 2 heures après sont tous protégés par rapport au placebo.

Acceptabilité des gels microbicides rectaux
Les gels microbicides vaginaux ne sont pas adaptés à la muqueuse rectale : il faut des excipients adaptés. Un essai a voulu démontrer son acceptabilité et sa tolérance chez des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes et des trans femmes. 195 participants ont été inclus (Etats-Unis, Pérou, Thaïlande, Afrique du Sud). On a comparé l’utilisation du gel quotidien de ténofovir ou à la demande en fonction des rapports sexuels (avant et après) et avec du Truvada par voie orale. Environ 34 % d’effets indésirables ont été déclarés quels que soient les groupes de participants et sans gravité. 90 % des personnes apprécient le gel rectal et il est plus accepté encore dans le groupe à la demande. Pas de différence d’observance entre les groupes.

Prévention par un anneau vaginal de dapivirine chez les femmes : un résultat mitigé
Les essais de PrEP orale ont souvent échoué chez les femmes en Afrique à cause de difficultés d’adhérence. Un anneau vaginal contenant un ARV posé sur le col de l’utérus pour une durée d’un mois pourrait améliorer l’observance. Une première étude (Aspire) a concerné 2 629 femmes recrutées dans plusieurs pays d’Afrique et suivies en moyenne plus d’un an et demi. L’observance a été mesurée par dosage dans le sang et en analysant l’anneau utilisé pour voir la quantité de médicament. Au total, 82 % des femmes avaient de la dapivirine dans le plasma.

Il y a eu 27 % de contaminations en moins dans le groupe avec la dapivirine. En se concentrant sur les sites où les femmes étaient le plus adhérentes, on monte à 37 % d’efficacité, meilleure protection chez les femmes de plus 25 ans, jusqu’à 50 % contre 10 % pour les moins de 22 ans, suggérant des problèmes d’adhérence pour les très jeunes filles. La tolérance est très bonne.

Une deuxième étude (The ring) a eu lieu en parallèle sur 1 959 femmes en Afrique du Sud et en Ouganda qui ont reçu l’anneau de dapivirine ou un anneau placebo. La réduction observée sur les contaminations est de 31 % dans cet essai. On observe une baisse de 15 % chez les moins de 21 ans contre 37 % pour les autres. Une analyse suggère que quand l’anneau est utilisé au maximum, on observerait jusqu’à 65 % d’efficacité.

Une session dédiée au microbiote

Nouveau sujet à la mode vue la foule dans la salle ! Le microbiote est la communauté de microbes de l’intestin et le microbiome l’ensemble de ses gènes. Le microbiome pourrait être affecté par le VIH car celui-ci détruit la barrière intestinale des cellules immunitaires. La composition de la flore est, en effet différente, entre personnes vivant avec le VIH et personnes séronégatives.

Plusieurs posters ont été discutés :
- Les hommes ayant des relations avec d’autres hommes qui sont séronégatifs ont des microbiomes différents des autres séronégatifs
- L’infection à VIH change la composition du microbiome même si les personnes ont un virus contrôlé ou sont en succès virologique
- Les Africains ont un microbiome différent, proche de celui des personnes vivant avec le VIH des Etats-Unis
- Certaines bactéries de l’intestin augmenteraient l’expression du CCR5 des CD4 de l’intestin, facilitant leur infection et leur mort
- Chez les singes, l’administration de probiotiques améliore les paramètres immunitaires des cellules ganglionnaires
- La transplantation fécale par coloscopie peut rétablir seulement partiellement un microbiome normal sans effets indésirables.

Symposium sur le 90-90-90

Situation du Malawi
Pour prendre en charge les personnes vivant avec le VIH au Malawi, Il existe de nombreux centres, mais les infrastructures sont faibles et n’ont pas toujours d’eau ni d’électricité. Parmi les soignants, très peu de médecins et d’infirmières, surtout des assistants. Il faudrait 8 % du PIB pour payer les ARV (le pays compte un million de personnes séropositives sur dix-sept millions d’habitants). Le Malawi a cependant des offres décentralisées, et n’utilise pas les CD4 comme marqueur obligatoire pour initier les ARV. Les recommandations intègrent une prise en charge globale. Les infirmières peuvent initier les antirétroviraux, sous supervision du médecin. Le Fonds mondial de lutte contre le VIH finance 90 % du budget, le programme américain Pepfar sur le VIH, les équipements techniques. Il existe un système de monitorage des stocks de médicaments pour éviter les ruptures. La décentralisation et l’option B+ mise en place en 2011 pour traiter toutes les femmes enceintes a fait exploser le nombre de centres de soins. On estime la couverture des femmes enceintes VIH à 80 %, mais on perd 25 % de la file active six mois après la naissance de l’enfant. Le maintien dans le soin dépend des centres, parfois on surestime les personnes perdues de vue car ce sont simplement des déménagements ; mais il y a plus de personnes perdues de vue dans les gros centres et chez les patients dont le niveau d’éducation est faible. Le diagnostic du nouveau-né de mère séropositive est toujours complexe en l'absence du test de la charge virale. Il y a 4,6 % de tests faussement positifs. Le traitement universel pour toutes les personnes vivant avec le VIH quel que soit le niveau de CD4 va commencer en avril 2016 avec des protocoles d’accès aux ARV simplifiés.

Où sont les hommes ?
La plupart des interventions en Afrique ciblent les femmes et les jeunes filles. Les hommes sont souvent oubliés. Les programmes sont pensés pour les femmes et la prévention de la transmission mère-enfant. Mais pas de 90-90-90 possible sans mieux s’occuper des hommes. Il y a des préjugés culturels qui font que les hommes fréquentent moins les centres de soins. Les discours moralisateurs culpabilisant n’attirent pas les hommes. Il faudrait tester les hommes, s’ils sont séronégatifs les maintenir dans une offre de prévention (avec proposition de circoncision par exemple). Dans de nombreux pays, à prévalence égale, les hommes sont moins dépistés que les femmes. C’est plus difficile de trouver les hommes dans les programmes qui impliquent du dépistage à domicile. Pour trouver les hommes, il faudrait identifier leurs besoins et cibler des lieux fréquentés exclusivement par les hommes (matchs de foot, par exemple). Les programmes qui ont intégré une approche centrée sur les hommes ont réussi à dépister 90 % des hommes. Le counseling des couples peut permettre plus de diagnostics chez les hommes. En Afrique du Sud, au Cap, un centre de traitement pour les hommes a été ouvert pour favoriser l’orientation vers les soins. Au Zimbabwe, les hommes démarrent le traitement plus tard que les femmes, avec de moins bons résultats et plus de mortalités dues à un diagnostic plus tardif.

Besoin d’améliorer le maintien dans les soins
Le niveau de maintien dans le soin varie d’un pays à l’autre, allant de 38 % à 93 %. Ce maintien peut aussi être variable dans le temps, avec des personnes perdues de vue qui peuvent revenir, puis, de nouveau, ne plus être dans le soin. Il y a des barrières liées aux personnes (sociales, représentations, croyances). Certaines personnes perdues de vue le sont, en fait,  pour des transferts de centres non communiqués. Mais il existe de vraies personnes perdues de vue pour des raisons psychosociales, des raisons liées au centre de soin ou des raisons structurelles. Cela implique qu’il faut développer des interventions variées pour faire face à tous ces facteurs : avec SMS de rappel, soutien psychosocial, facilitation des changements des RDV, accès à une hotline pour des questions cliniques, etc. Au Kenya, certaines interventions ciblent les difficultés psychosociales avec soutien intense, mais ces interventions ne concernent qu’un seul type de barrières. Il faudrait pouvoir identifier les difficultés des patients pour définir des interventions adaptées à chaque profil de risque de perdu de vue. Par exemple, on pourrait commencer pour toutes les personnes traitées, par des SMS de rappel de RDV et pour celles pour lesquelles le maintien dans le soin n’est pas bon, par un soutien psychosocial intense. Des micro-cliniques plus proches du lieu de vie pourraient être envisagées.

Des innovations pour délivrer les ARV
Les soins peuvent s’adapter pour se centrer sur le patient, ses attentes tout en gardant la qualité des soins. Les modèles se sont adaptés avec les délégations de tâches aux infirmières et aux pairs-éducateurs. On peut faciliter le renouvellement des ordonnances avec une consultation médicale tous les six mois et une personne chargée d’approvisionner en médicaments toute la communauté. Les clubs d’adhérence ont rencontré un fort succès au Cap en Afrique du Sud et permettent d’avoir accès à ces services. Il existe aussi des systèmes de délivrance de médicaments à domicile, avec soutien de l’observance (volontaires communautaires en Ouganda). Dans certains pays, la pharmacie communautaire permet d’éviter le passage à l’hôpital entre les visites médicales tous les quatre mois. En Ouganda, le Taso (Aids support organization) s’est même transformé en clinique communautaire avec consultations décentralisées en dehors du centre hospitalier.