Prep : retour vers le futur !

La Prep en suppositoire ?

La palette des modes d’administration de la Prep s’agrandit : après les comprimés, les injections et les anneaux vaginaux, voici le suppositoire ! L’étude présentée à la Croi parle d’un « insert à dissolution rapide » utilisé par voie rectale dont l’efficacité a été montrée dans le modèle animal, sur le singe en l’occurrence. L’insert contient la bithérapie ténofovir alafénamide (TAF) + elvitégravir (EVG). Les premières données indiquent que l'insert délivrait des niveaux élevés de médicaments antirétroviraux de TAF/EVG dans le tissu et le liquide rectaux, avec très peu de médicaments circulant ailleurs dans le corps. Par ailleurs, les résultats de tests de laboratoire suggèrent que l'insert pourrait potentiellement fournir une protection jusqu'à trois jours après son utilisation. L'insert à dissolution rapide TAF/EVG, qui ressemble à un comprimé oral, a été conçu à l'origine comme un produit pour prévenir le VIH contracté lors de rapports sexuels vaginaux. L'étude de phase I, connue sous le nom de MTN-039, a été conçue pour évaluer la sécurité et la faisabilité de l'insert en tant que méthode de Prep à la demande, c’est-à-dire avant et après un rapport sexuel anal réceptif non protégé par un préservatif. Selon certaines estimations, le risque de contracter le VIH lors de rapports anaux est jusqu'à 20 fois plus élevé que lors de rapports vaginaux. L'étude MTN-039 a recruté 23 participants-es séronégatifs-ves à l'Université de Pittsburgh et à l'Université d'Alabama à Birmingham (17 hommes et 6 femmes cisgenres). Les participants-es ont reçu une dose unique de l'insert à la clinique. Les chercheurs-ses ont prélevé des échantillons de sang, de liquide rectal et de tissu rectal, afin d'évaluer les niveaux de médicament à différents moments de la journée et dans les trois jours qui ont suivi la prise. Un seul effet indésirable a été signalé, un cas léger de rougeur autour de l'anus, qui a été jugé possiblement lié à l'utilisation de l'insert. « Tout le monde ne veut pas prendre un comprimé tous les jours ou se rendre dans une clinique pour une Prep injectable à longue durée d'action », a déclaré Sharon Riddler, professeure de maladies infectieuses à l'école de médecine de l'université de Pittsburgh. Un nouvel outil de prévention à suivre…

La Prep en implant ?

L’islatravir est le premier inhibiteur nucléosidique de la translocation (INTTI : une nouvelle famille d’antirétroviraux)  à être développé pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette molécule a la capacité de persister longtemps dans l’organisme. C’est pourquoi, elle est développée pour des prises espacées, tant comme traitement préventif (Prep, TPE) que comme traitement pour les personnes vivant avec le VIH. Après une pause dans les essais, suite au constat d’une lymphopénie (taux anormalement bas des lymphocytes CD4, cellules jouant un rôle immunitaire important), les essais ont repris en septembre 2022. Le laboratoire pharmaceutique MSD (Merck) a annoncé la reprise de plusieurs essais cliniques contenant islatravir : un essai de phase II évaluant la bithérapie islatravir (avec une dose plus faible) + lenacapavir (laboratoire Gilead) en prise orale hebdomadaire. Un essai de phase III  évaluant la bithérapie (avec une dose plus faible) + doravirine en prise orale quotidienne. Par ailleurs, le laboratoire a indiqué qu’après « une évaluation minutieuse », l’essai évaluant islatravir en Prep en prise orale de comprimé hebdomadaire était abandonné.

Un nouvel essai a été présenté à la Croi concernant un implant d’islatravir en Prep. Ce type d’implant à la taille d’une pièce d’un centime et peut être « chargé » sous la peau. Cette technologie adaptée à l’Islatravir peut durer pendant trois ans. Chez les macaques, on a constaté la démonstration de concentrations stables pendant vingt mois permettant de bonnes concentrations rectales. Le virus a été inoculé chez les animaux au niveau rectal ou vaginal, une fois par semaine, et il n y a pas eu d’infections. Pas de toxicité, pas de baisse des CD4 ou CD8. Il y a quand même une petite réaction inflammatoire vis-à-vis de l’implant. À suivre…

Pharmacologie du cabotégravir en Prep

Cet essai a démontré la supériorité du CAB-LA (cabotégravir en Prep injectable tous les deux mois) dans le contexte africain. Après la première phase randomisée (en groupes, ce qui permettait de comparer l’efficacité de la Prep injectable versus celle de la Prep en comprimés), tous les participants-es ont eu le CAB-LA. Les participants-es qui arrêtaient ont eu des comprimés de Prep orale. L’étude a recherché les impacts des retards aux injections. Type 1 : 8 à 12 semaines. Type 2 : 12 à 18 semaines. Les bonnes concentrations de cabotégravir sont de 91 % si pas de retard, 50 % si type 1 et 0 % pour type 2. Le participant qui s’est infecté dans l’essai avait un retard de type 2 ce qui veut dire qu’il n’était plus du tout protégé du VIH. Les hommes et les personnes en surpoids ont plus de risque d’avoir moins de concentrations adéquates de traitement.

Cabotégravir en Prep chez les HSH noirs et les femmes trans

Près de la moitié des participants-es à l’essai HTPN 083 étaient des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) noirs et des femmes trans. Cette étude présente les résultats pour ces populations : 93 % de HSH noirs et 7 % de femmes trans. Ces participants-es avaient les mêmes facteurs de risque que les HSH blancs. L’incidence du VIH est quatre fois plus faible dans ce groupe sous CAB LA que sous Prep orale. Ceux et celles qui prenaient la Prep orale étaient seulement 40 % à être observants-es. Il y a eu une meilleure adhésion aux consultations d’injection. Le CAB LA pourrait être une meilleure option de Prep pour ces populations minorisées. Mais reste la question épineuse de l’accès à ce traitement. Le 20 décembre 2021, la FDA (l’agence américaine du médicament) annonçait que la Prep injectable était autorisée aux États-Unis. Le traitement en question, baptisé Apretude, n’est pas remboursé et coûte 22 200 dollars par an et par personne soit 3 700 dollars la dose ! Pour l’instant donc, seules les personnes qui ont les moyens de se payer une assurance santé privée (acceptant la prise en charge de ce traitement) peuvent avoir accès à la Prep injectable aux États-Unis. Lors de la conférence de presse du 21 février, Hyman Scott, du département de santé publique de la ville de San Francisco, a admis, avec une certaine gêne, que l’accès de la Prep injectable par les communautés les plus précaires, et donc les plus exposées, était un « vrai problème ». C’est tout le paradoxe de ce genre d’outils qui pourrait vraiment changer la donne s’ils étaient déployés de façon équitable dans toutes les communautés les plus exposées au VIH.

Cabotégravir en Prep chez les adolescentes africaines

Sous-étude de HPTN 084 en Afrique ciblant les adolescentes, population clé majeure en Afrique de l’Est et du Sud au regard du risque d’infection. L’essai a examiné la tolérance au médicament. L’essai concernait la prise de comprimés oraux puis des injections pendant un an. Il a été réalisé dans trois pays : Zimbabwe, Ouganda et Afrique du Sud. Au total, 55 adolescentes ont été incluses. L’âge moyen était de 17 ans et 22 % ont eu du sexe transactionnel dans les six derniers mois. Pas de problème d’intolérance, aucune personne ne s’est retirée de l’étude et aucune infection VIH n’a eu lieu. L’observance aux injections était presque parfaite, contrairement à la Prep orale. L’efficacité et la discrétion sont appréciées par les participantes. Les sites de ces essais ont également assuré du counseling et du soutien pour avoir une bonne observance aux visites. Il semble que la Prep injectable convienne mieux que la Prep orale dans les populations les plus stigmatisées.

Efficacité de la Prep chez les femmes

On ne le répètera jamais assez : la Prep est un outil de prévention du VIH très efficace… quand on la prend ! Une étude présentée à la Croi confirme cette évidence, une nouvelle fois, chez les femmes ; un groupe pour qui le manque de données est souvent souligné. Pour faire simple, le taux d’efficacité de la Prep dans les essais est toujours très élevé car les participants-ses sont volontaires, motivés-es et bien accompagnés-es. Mais quid de la Prep en vie réelle quand il n’y a pas d’accompagnement ? La Dre Jeanne Marrazzo (Université d'Alabama à Birmingham) et ses collègues ont effectué une analyse groupée des données démographiques, de l'observance et de l'incidence du VIH chez les femmes cisgenres qui ont pris la Prep en comprimés quotidiens de Truvada dans le cadre de onze études menées dans six pays de novembre 2012 à décembre 2020. Ils-elles ont quantifié l’observance à la Prep par les niveaux de ténofovir-diphosphate (TFV-DP) sur buvards où l’on peut estimer le nombre de comprimés pris par semaines. Il y avait aussi des mesures par piluliers électroniques. Sur les 6 296 femmes cisgenres incluses dans leur analyse groupée, l'âge médian au moment de l'initiation à la Prep était de 23 ans, 78 % d'entre elles étaient originaires d'Afrique et 21 % d'Asie. Au total, 32 femmes ont contracté le VIH alors qu’elles étaient sous Prep. Les femmes les plus jeunes, mariées et celles sans enfant étaient les plus susceptibles de contracter le VIH. L’analyse a indiqué que 17 % des femmes étaient très observantes au traitement, 22 % avaient une observance modérée, 39 % une observance modérée et en déclin et 21 % avaient une observance constamment faible. Les femmes de plus de 25 ans étaient deux fois plus susceptibles de rester très observantes que celles de moins de 18 ans. Aucune nouvelle infection au VIH n'a été observée chez les femmes dont l'observance était élevée et constante. Ces données internationales indiquent que la Prep orale en Truvada est très efficace chez les femmes cisgenres dont l'observance est élevée et constante. Ces données plaident pour un meilleur accompagnement à la Prep pour les femmes cisgenres.

Comment obtenir le succès de la Prep injectable

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) permet depuis juillet 2022 d’offrir le CAB-LA comme possibilité préventive pour les personnes les plus à risque d’acquisition du VIH. Les essais ont montré son efficacité et sa tolérance : autorisation par la FDA (agence américaine du médicament) en décembre 2021. Il existe, cependant, des fossés entre essais et vraie vie à cause de problèmes structurels et de motivations des différents acteurs-rices (participants-es, professionnels-les, politiques, etc.). Quand on observe la Prep orale, on se rend compte qu’il y a peu de personnes sous Prep par rapport aux besoins et le pourcentage de prepeurs-ses n’est pas lié à la prévalence du VIH, dans chaque pays. Aux États-Unis, les personnes noires ou latinos sont moins sous Prep par rapport aux blancs, du fait des disparités sociales. On a appris que pour implémenter la Prep orale : il faut tenir compte des préférences de dispensation des usagers-ères, il faut susciter la demande et informer, il faut une dispensation communautaire et des moyens liés à la prévention. Pour le CAB LA, il faut appliquer les mêmes principes d’équité et d’égalité : toutes les populations clés doivent y avoir accès. Il faut consulter ET faire avec les usagers-ères pour tenir compte des contextes socioculturels. Il faut aussi former les acteurs-rices. CAB-LA doit faire partie d’un package de services de prévention. Les recommandations d’implémentation de l’OMS du CAB-LA existent. Il faut intégrer les services de RDR, la vaccination, le traitement contre les IST et enlever les barrières que sont la discrimination ou la criminalisation. Des recherches d’implémentation doivent être menées, avec un volet un médico-économique, pour identifier les leviers et barrières pour un passage à l’échelle. Le programme Mosaic devrait permettre cela. Une modélisation démontre que cela permettrait de faire baisser l’incidence de 29 % et la mortalité liée au VIH. Ce serait coût/efficace mais il faudrait faire baisser le prix du CAB LA !

Ne pas faire les mêmes erreurs

Aux États-Unis, l’incidence baisse fortement chez les HSH blancs grâce à la Prep, mais pas chez les Noirs. Le problème est structurel : problèmes de logements, de chômage et d’incarcération qui affectent davantage les Noirs. Les déterminants sociaux de santé jouent un rôle majeur. Première erreur, on pense que les déterminants sociaux sont statiques et on les ignore. Deuxième erreur : on pense que les déterminants structurels ne sont pas modifiables. Et ça n’est pas nouveau, mais on ne cherche pas à les changer. Un modèle théorique indique le rôle conjoint de l’autonomie, des compétences perçues, et du soutien, tout ça entrainant une satisfaction des besoins psychologiques essentiels permettant un comportement favorable à la santé. Ces éléments sont publiés dans un article joliment titré : « Freedom as prevention ». La troisième erreur est que nous gardons nos vieux standards comme des « gold standards » (modèle de référence). On a besoin de changement de modèles pour faire évoluer la science. De façon parallèle, une innovation technologique peut faire évoluer le modèle commercial, mais aussi faire évoluer la société. On peut imaginer des modèles de business permettant l’accès à tous-tes pour la Prep injectable. Cela n’est possible que par le plaidoyer qui permet de mettre en œuvre ces transformations.

Les oubliés-es de la Prep injectable

L’association CAB-LA (cabotégravir en Prep injectable tous les deux mois) réduit fortement l’incidence dans les essais faits sur les HSH, les personnes trans et les travailleurs-ses du sexe, mais pas sur les usagers-ères de drogue (UD) exclus-es des essais. Pourtant cette population s’infecte très vite dans différents pays y compris aux États-Unis avec des épidémies qui réapparaissent régulièrement parmi les utilisateurs-rices de drogues (UD). On manque d’étude de CAB LA chez les UD même si sur le modèle animal on obtient des résultats mais on a besoin de connaitre les interactions avec les produits. Il ne faut pas non plus oublier les personnes détenues et les personnes précaires qui pourraient bénéficier du CAB-LA en Prep. Il existe des études d’acceptabilité montrant que de nombreuses populations ont un haut niveau d’acceptabilité. Mais, on ne sait pas comment réagiront les personnes avec les douleurs ou d’éventuelles réactions aux sites d’injection. Il y a aussi la question de la « queue pharmacocinétique » : est-ce que les gens sont avertis ? Est-ce que les gens seront observants aux visites ? Les infections sous CAB LA existent, mais sont rares ;  il y a besoin de dépister avec PCR pour éviter la résistance. Et si les personnes ont un virus résistant, elles ne pourront pas avoir de dolutégravir (même famille de médicaments). Il y a aussi la question des ressources pour faire les injections et un besoin de moyens humains supplémentaires. On pourrait faire les injections à domicile, dans les pharmacies ou évoluer vers des modèles d’auto-injection.

Réservoirs et obstacle à la guérison

Janet M. Siliciano, chercheuse à la Johns Hopkins University School of Medicine de Baltimore (États-Unis) a ouvert la plénière du matin avec une présentation passionnante, bien que très complexe, sur les mécanismes de persistance du VIH dans les réservoirs. On sait que la quantité de virus sous traitement ARV décroit rapidement, puis lentement et que si on arrête les ARV, la charge virale remonte automatiquement. La chercheuse commence par décrire le réservoir latent du VIH, à savoir, le principal obstacle à la guérison. Un réservoir important qui a été bien étudié est celui des cellules CD4 au repos (latence). Il faut savoir que les CD4 infectés sont soient activés et répliquent du virus puis meurent, soit sont non activés et survivent avec l’ADN viral du VIH intégré, formant le réservoir. Ce sont des cellules mémoires qui persistent sans production virale sous ARV et donc ce sont ces cellules qu’il faut éliminer. Mais ces cellules sont invisibles car elles ne produisent pas de virus, le système immunitaire ne peut donc pas les reconnaitre comme « étrangères » et les éliminer. Des études plus anciennes ont montré que le réservoir de cellules CD4 au repos se désintègre avec le temps (une demi-vie de 43-44 mois). Mais les données présentées à la Croi montrent que cette dégradation ralentit après environ sept ans. Cela est dû à la prolifération des cellules infectées. On pensait que les clones de cellules identiques compétentes pour la réplication étaient susceptibles de contribuer au rebond viral, mais ce n'est pas le cas. Ils sont généralement neutralisés par les anticorps produits naturellement. Le rebond nécessite donc l'activation d'une cellule qui contient un virus résistant à la neutralisation — ce qui semble assez rare et concerne un petit nombre de cellules. Mais comment réduire ce réservoir spécifique ? De combien devons-nous réduire le réservoir pour avoir un impact significatif sur le rebond viral ? Le réservoir pourrait se réduire très lentement, mais d’autres études montrent une stabilité, voire une légère augmentation. Ce n’est pas dû à un manque de puissance des ARV (inutile d’en rajouter). Les cellules avec un provirus intact décroissent plus vite que celles ayant un provirus défectif. Mais ces cellules peuvent se multiplier et reconstituer la baisse du réservoir. Ces cellules crachent un « microchouille » de virus qui ne peut réinfecter sous ARV, mais qui le peut en cas d’interruption des ARV. Ces cellules réservoirs, avec un provirus complet, peuvent être mesurées par des techniques de recherche et persistent pendant des années. Quand ces cellules sont stimulées par un antigène, elles arrivent à proliférer même si une partie est tuée. Plus le réservoir est grand, plus le risque de rebond est important, mais le rebond pourrait aussi venir d’autres causes, comme de certains compartiments du corps non couverts par les ARV. De plus, des anticorps peuvent contrôler la production virale quand des cellules du réservoir sont activées. Certains variants minoritaires (moins de 1 % du réservoir) échappant aux anticorps pourraient expliquer les rebonds. La Dre Siliciano estime qu'il peut être très difficile de compter sur la seule réduction de la taille du réservoir pour parvenir à une guérison (cure) du VIH (et aucune stratégie curative n'y est encore parvenue). De futurs essais de « cure » devraient stimuler les réponses immunitaires contre les cellules infectées associées au rebond à l’aide d’anticorps à large spectre de neutralisation (bNAbs). En résumé, cette présentation nous apprend que le réservoir de CD4 infectés de manière latente augmente en fait chez les personnes sous traitement antirétroviral de longue durée (supérieure à 20 ans), ce qui fait de ce réservoir le plus grand défi à relever en matière de guérison. Mais pour terminer sur une note positive, la Dre Siliciano nous rappelle que certaines de ces stratégies ont une double action — elles peuvent également améliorer les réponses immunitaires spécifiques au VIH. Il est probable que nous aurons besoin d'une ou plusieurs stratégies curatives capables à la fois de réduire la taille du réservoir et stimuler les réponses immunitaires.

Droits reproductifs et impact sur les PVVIH

Denise Jamieson est une gynécologue américaine. Elle est titulaire de la chaire James Robert McCord en gynécologie et obstétrique à l'Université Emory et ancienne médecin du Service de santé publique des États-Unis. Dans sa présentation, la médecin revient sur la législation américaine anti-IVG. Depuis juin 2022, la Cour suprême américaine a révoqué le droit à l’avortement. Quel impact ont ces changements de lois sur les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) qui souhaitent interrompre une grossesse ? Denise Jamieson prends quatre exemples concrets pour démontrer l’absurdité, la cruauté et le danger de ces lois anti-IVG :

• Premier exemple : une adolescente de 17 ans séropositive et enceinte de six semaines. Elle souhaite interrompre sa grossesse, mais vit en Georgie où la loi impose d’avorter avant six semaines. Elle doit aller au Caroline du Sud où la loi permet un avortement après six semaines de grossesse, mais elle n’a pas les moyens de s’y rendre.
• Deuxième exemple : une femme séropositive en stade sida, très immunodéprimée avec cryptococcose (une maladie opportuniste) et un risque pour le fœtus de transmission et de toxicité médicamenteuse. Elle vit en Oklahoma où l’avortement n’est autorisé que dans un seul cas : pour sauver la vie d’une femme enceinte en cas d’urgence médicale. On ne sait pas si ce cas rentre dans les exceptions et cela varie en fonction des États. En plus, si la procédure traine, cela retarde les soins pour la mère.
• Troisième exemple : une femme séropositive sous traitement efficace avec un VIH contrôlé, mais avec une rupture des membranes à 17 semaines : risque pour la mère et pour l’enfant. Elle vit au Texas où l’IVG est interdite et peut entrainer jusqu’à deux ans de prison et 10 000 dollars d’amende pour le médecin qui la pratique. Là aussi, la seule exception est pour sauver la vie d’une femme enceinte en cas d’urgence médicale.
• Quatrième exemple : une femme séropositive atteinte d’un cancer du foie, mais le traitement du cancer est toxique pour l’embryon. Elle vit en Alabama, un des États les plus stricts en matière d’avortement avec aucune exception possible (y compris viol ou inceste…) Elle prévoit de se rendre dans un État moins strict (Géorgie) à 200 kilomètres de chez elle, mais entre-temps on l’informe de l’arrêt cardiaque du fœtus… Elle doit maintenant se rendre en Floride à 400 kilomètres de chez elle.

Comment améliorer cette situation ? Il est nécessaire de mesurer tous ces cas avec un programme de surveillance, dans chaque État, mais aussi au niveau fédéral. Ces programmes doivent identifier et recenser toutes les complications fœtales et maternelles. Il faut aussi plus de recherche sur les femmes qui avortent. Il faut améliorer l‘éducation sur l’avortement et la formation des spécialistes de la planification familiale. Et bien sûr en obtenant davantage de financements. Il faut aussi développer des programmes de plaidoyer parmi le corps médical et lutter contre les inégalités sociales de santé en implémentant les aides du Medicaid (protection santé aux États-Unis). L’OMS a établi des recommandations pour les droits reproductifs des PVVIH comme pour toutes les femmes. Ceci a été confirmé lors de l’IAS. ll n’y a aucune raison de considérer l’IVG plus à risque pour les femmes vivant avec le VIH.

Mpox et VIH : quel impact sur la mortalité ?
Chloe Orkin est une médecin britannique et professeure spécialisée dans le VIH à l'Université Queen Mary de Londres. Dans une présentation qui a fait beaucoup parler mardi 21 février à la Croi, la professeure est revenue sur les liens entre la mortalité liée au Mpox (Monkeypox ou variole du singe) et le taux de CD4 chez des PVVIH co-infectées. Dans cette étude, publiée, le jour même, dans The Lancet, les chercheurs-ses ont analysé les données de PVVIH co-infectées avec le Mpox issues de 44 sites contributeurs de 19 pays différents. La plupart des personnes étaient originaires du continent américain, une majorité étaient des hommes cisgenres, 91,4 % avaient un VIH connu, 59,7 % étaient sous ARV, 50,5 % avaient une charge virale indétectable et 9 % ont découvert leur séropositivité au VIH au moment du diagnostic du Mpox. L’analyse révèle une forme disséminée nécrosante sévère de Mpox et une relation entre le nombre de CD4 et les hospitalisations, les admissions en soins intensifs et les décès. La charge virale détectable a également eu un impact sur les résultats. Aucun décès n’a eu lieu chez les personnes avec un taux supérieur à 200 CD4/mm3. Le taux de mortalité est de 15 % chez les personnes avec un taux inférieur à 200 CD4/mm3 et de 27 % chez les personnes avec un taux inférieur à 100 CD4/mm3. Presque toutes les complications ont été observées chez les personnes dont le taux de CD4 était inférieur à 100/mm3. L'éruption cutanée était alors prolongée. Le trait caractéristique de cette forme disséminée grave de Mpox était la présence de grandes lésions coalescentes (unies) et nécrosantes chez 93 % des personnes décédées. Une septicémie est survenue chez 89 % des personnes décédées et des symptômes respiratoires chez 85 % d'entre elles. Sur 350 personnes co-infectées VIH + Mpox avec un taux de CD4 inférieur à 350/mm3, 27 personnes (7,15 %) sont décédées. Parmi ces décès, le nombre moyen de CD4 était de 35/mm3. Aucune des personnes décédées n'avait reçu la vaccination Mpox avant ou pendant la période 2022. Sur la base de ces résultats, la Dre Orkin et ses collèges pensent que la forme nécrosante sévère, avec maladie systémique liée au Mpox, est une condition définissant le stade sida causée par un pathogène opportuniste chez les personnes en stade avancé de l’infection à VIH. La Dre Okin plaide pour que le Mpox soit ajouté à la classification des maladies opportunistes liées au VIH/sida. Les principales maladies opportunistes liées au stade sida sont actuellement : la toxoplasmose, la pneumocystose, la cryptococcose, l’infection à CMV (cytomégalovirus) et le sarcome de Kaposi. Dernier point crucial : seules, 21 personnes en stade sida avaient fait le vaccin Mpox préventif mais aucun décès n’a eu lieu chez ces personnes. Un plaidoyer imparable pour que les PVVIH à risque d'infection par le Mpox soient prioritaires dans l’accès aux vaccins préventifs. La vaccination Mpox sauve des vies !