Thérapeutique : spécial EACS 2015

Publié par Rédacteur-seronet le 28.01.2016
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La 15 conférence européenne sur le sida (EACS) s'est tenue à Barcelone du 21 au 24 octobre 2015. Nous vous proposons un aperçu de quelques présentations thérapeutiques.

Emtriva et Epivir : un atome de fluor qui fait la différence

Lors des premières années de commercialisation, il avait été évoqué un possible avantage de l’emtricitabine (FTC/Emtriva) sur la lamivudine (3TC/Epivir). Au final, peu de différence dans la vraie vie. Cependant, une équipe indienne a mené récemment une intéressante étude comparant l’association "Efavirenz/tenofovir/FTC" (Atripla) à l’association "Efavirenz/tenovovir/3TC", donnés sous la forme générique en un comprimé par jour. Une fois encore, pas de différence majeure, mais de façon intéressante, chez les personnes ayant moins de 100 CD4/mm3 au départ, l’association à base de FTC a fait mieux sur le contrôle de la charge virale à long terme, que celle à base de 3TC. Le petit atome de fluor qui différencie ces deux molécules pourrait donc avoir un intérêt pour certaines personnes.

Critères de choix d’un premier traitement

Une équipe suisse a interrogé 184 personnes en 2013 et 2014 par questionnaire, pour leur demander quels étaient les critères les plus importants, selon elles, pour choisir un premier traitement. Le même questionnaire a été donné aux médecins du service où les participants étaient suivis, afin de pouvoir comparer les différences de perspectives.
Pour les médecins, le plus important était le "traitement en un seul comprimé par jour" et "les recommandations d’experts". De façon surprenante, le critère "préférence du patient" n’arrivait que bien après ! Pour les personnes, l’immense majorité (88 %) avait la sensation d’avoir été impliquée dans le choix, mais seulement 33 % avaient une préférence personnelle pour un traitement, tous les autres préférant se fier au choix de leur médecin. Au final, la mode du "tout en un" semble davantage portée par les médecins que par les personnes elles-mêmes.

Des essais avec le dolutégravir (Tivicay)

L’EACS fut l’occasion de présenter plusieurs analyses de cohortes de personnes ayant une charge virale contrôlée, auxquelles on a proposé un traitement par dolutégravir (Tivicay) en monothérapie ou bien par dolutégravir/3TC. Les résultats sont, au global, satisfaisants, avec un bon maintien de l’indétectabilité chez la plupart des personnes, quel que soit le groupe, mais avec un point de vigilance qui a suscité de nombreux débats. En effet, en cas d’échec du traitement, des mutations de résistance aux anti-intégrases apparaissent rapidement, interdisant ensuite l’usage de toute cette classe thérapeutique (Isentress, Stribild…).

Vers des traitements "light"

L’autre point fort de l’EACS résidait dans la présentation de traitements antirétroviraux "light" qui permettent de préserver une charge virale indétectable tout en donnant le moins de molécules possibles. Ainsi, des résultats de nombreuses bithérapies ont été présentés : darunavir (Prezista)/boosté + 3TC, raltégravir (Isentress) + étravirine (Intelence)... Les résultats sont encore préliminaires et nous manquons de recul, mais ces stratégies permettraient d’alléger la toxicité sur le long-terme, après une période d’initiation par trithérapies classiques. Les conditions du maintien du succès thérapeutique restent à investiguer et à préciser.

Le switch Striiving à l’étude

L’étude de switch Striiving avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une trithérapie associant Tivicay (dolutégravir), Ziagen (abacavir) et Epivir (lamivudine) en un seul comprimé par jour (il s’agit de Triumeq) chez des personnes prenant déjà un traitement anti-VIH. Au total, 551 personnes ont été réparties en deux groupes : l’un prenant la trithérapie (dolutégravir/abacavir/lamivudine), l’autre poursuivant le traitement anti-VIH antérieur. Dans cette étude, les personnes avaient été traitées en moyenne depuis plus de quatre ans (52 mois). 69 % d’entre-elles avaient un taux de CD4 supérieur ou égal à 500 CD4/mm3. Un questionnaire de satisfaction du traitement indexé sur un maximum de soixante points a été proposé à chaque participant. Les résultats se sont avérés globalement satisfaisants, avec un bon maintien de l’indétectabilité chez la plupart des personnes, quelle que soit la cohorte, mais avec un point de vigilance qui a suscité de nombreux débats, car en cas d’échec, des mutations aux anti-intégrases apparaissent rapidement, condamnant l’usage de cette classe thérapeutique (Isentress, Striblid). Par ailleurs, des arrêts de traitement plus fréquents ont été rapportés dans le groupe prenant la nouvelle trithérapie (dolutégravir/abacavir/lamivudine = Triumeq), le plus souvent, pour des effets indésirables d’ordre neuro-psy (insommies, fatigue, maux de tête…) ou digestif. Sur le plan de la satisfaction, une amélioration a été soulignée par le laboratoire pour les personness du groupe prenant Triumeq. Plusieurs experts ont critiqué la méthodologie de cette analyse : les personnes entrent dans l’étude parce qu’elles veulent changer de traitement, donc leur satisfaction est attendue. Par ailleurs, quelle est la satisfaction des personnes sorties de l’étude pour intolérance au Triumeq ?

Maladies associées et co-médications

Cette année, le congrès de l’EACS était très nettement sous le signe des données de "vraie vie", mettant en exergue le nombre important de maladies associées chez les personnes vivant avec le VIH et cela même chez les personnes de moins de 50 ans. Les scientifiques ont aussi souligné le nombre, souvent considérable, de co-médications (plus de trois quarts des personnes prennent plus de six médicaments par jour). Ceci est d’autant plus préoccupant que ces médicaments sont parfois pris à l’insu du médecin spécialiste, avec des risques importants d’interactions médicamenteuses. Certains de ces médicaments sont prescrits par le généraliste, d’autres traitements ou produits sont pris sans prescription (médicaments contre les reflux acides de l’estomac, plantes, etc.). A cela s’ajoutent pour certains l’usage de substances et drogues récréatives (kétamine, GHB, etc.) pouvant interagir gravement avec le traitement antiviral.

Atlas : une stratégie de simplification par bithérapie

L’étude Atlas a évalué l’intérêt d’une stratégie de simplification par bithérapie comprenant une anti-protéase, l’atazanavir (Reyataz), boostée par Norvir + lamivudine (Epivir, 3TC) chez des personnes prenant initialement une trithérapie associant une anti-protéase, l’atazanavir (Reyataz), boostée par Norvir + deux nucléosides. Ces personnes avaient une charge virale indétectable à moins de 50 copies/ml et des CD4 supérieurs à 200/mm3 depuis au moins six mois. Au total, 266 personnes ont été incluses : 133 personnes dans le groupe prenant la bithérapie et 133 personnes poursuivant la trithérapie. Le critère principal de jugement était l’absence d’échec du traitement défini par une modification ou un arrêt du traitement quelle qu’en soit la cause, ou échec virologique. Les résultats à douze mois montrent une différence entre les deux traitements, en faveur du groupe bithérapie. La restauration du système immunitaire est comparable dans les deux groupes, mais il y a moins de toxicité pour les reins dans le groupe bithérapie, sans ténofovir.

ANRS Softrih : Harvoni chez les personnes déjà traitées

Les personnes co-infectées par le VIH et le VHC de génotype 1 ayant déjà eu un traitement anti-VHC en échec sont particulièrement difficiles à traiter. Une étude de l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS) a inclus 68 personnes co-infectées, ayant déjà eu un traitement contre le VHC par interféron + ribavirine ou antiprotéases de première génération, en échec. Vingt-sept d’entre elles avaient une cirrhose. Ces personnes ont pris un traitement combinant lédipasvir et sofosbuvir (Harvoni) sur douze semaines pour les personnes n’ayant pas de cirrhose et sur vingt-quatre semaines pour celles ayant une cirrhose. 33 % des participants étaient en échec d’au moins trois traitements anti-VHC et 78 % avaient connu un échec avec les antiprotéases. Le critère principal était la RVS 12 (guérison virologique). Les résultats sont de 100 % de RVS 12 y compris chez les personnes ayant une cirrhose. La tolérance du traitement a été bonne. Il n’y a pas eu d’arrêts de traitements pour effets indésirables. Cette étude, réalisée dans un groupe homogène de participants co-infectés et ayant déjà eu un traitement par anti-protéases, en échec, confirme l’efficacité et la tolérance de l’association lédipasvir + sofosbuvir (Harvoni).

Harvoni sur les génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 du VHC

Une analyse de plusieurs études randomisées a fait le point sur l’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir (Harvoni) dans les génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 du VHC. Les résultats montrent des taux de RVS 12 compris entre 88 et 96 % selon les génotypes, comparables aussi bien chez des personnes n’ayant jamais pris de traitement anti-VHC que chez des personnes en échec d’un traitement anti-VHC, de personnes ayant ou non une cirrhose. L’ajout de la ribavirine permet d’améliorer les taux de RVS 12 dans les génotypes 3. On passe ainsi de 64 % de RVS 12 sans ribavirine à 88 % de RVS 12 avec ribavirine. Ce chiffre est bien trop bas au regard des taux de réussites de traitements qu’on obtient généralement. Ce n’est pas acceptable de nos jours. La tolérance de la combinaison lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine a été bonne : moins de 1 % d’arrêts de traitements pour effets indésirables. Personnes mono-infectées VHC ou co-infectées : Harvoni même efficacité ? Des chercheurs ont passé en revue des études pour savoir si l’association lédipasvir/sofosbuvir (Harvoni) dans le traitement du VHC de génotype 1 était aussi efficace et bien tolérée chez les personnes vivant avec le VHC de génotype 1 que chez des personnes co-infectées VIH et VHC de génotype 1. Le principal critère retenu était la guérison de l’infection ou RVS 12, soit une réponse virologique soutenue à douze semaines, après la fin du traitement. Chez les personnes infectées par le seul VHC, les taux de RVS 12 obtenus étaient de 97 %. Des taux comparables à ceux obtenus chez les personnes co infectées : 96 %. Le fait d’avoir eu précédemment un traitement anti-VHC ou la présence de cirrhose n’a pas eu d’impact négatif sur l’obtention de la RVS 12. Les effets indésirables étaient inférieurs à 10 %, les plus fréquents étant la fatigue, des maux de tête, des diarrhées et nausées. Il y a eu moins de 1 % d’arrêts de traitements pour effets indésirables. Pour les personnes co-infectées, le traitement anti-VHC n’a pas eu d’effets négatifs sur le contrôle du VIH.

Gecco : Harvoni en traitement court dans la "vraie vie"

L’étude Ion-3 a montré qu’un traitement court de huit semaines avec la combinaison lédipasvir/sofosbuvir (Harvoni) pouvait donner de très bons taux de réponse chez des personnes avec le VHC de génotype 1. Une étude allemande, Gecco, a été lancée en février 2014 afin d’obtenir des données dans la "vraie vie" chez des personnes traitées par antiviraux à action directe. Dans huit centres, 1 157 personnes ont été incluses : 13 % des personnes ont été traitées avec Harvoni sur huit semaines. Les résultats montrent une réponse virologique soutenue à quatre semaines (RVS 4) de 99 % sur l’ensemble du groupe et de 100 % (quatorze personnes sur quatorze) chez les personnes co-infectées VIH et VHC. La RVS 12 (guérison virologique) est de 98 %. La tolérance a été bonne et sans arrêt de traitement pour effets indésirables. Ces résultats sont à prendre avec précaution car l’effectif des personnes co-infectées est faible et l’étude Gecco n’est pas randomisée, mais les résultats montrent néanmoins des taux de RVS 12 très élevés sur ce petit effectif avec un traitement court de huit semaines. Ce sera à confirmer par la suite.

Demande américaine de Gilead pour une nouvelle association contre le VHC

En octobre 2015, le laboratoire Gilead a soumis une combinaison à dose fixe de sofosbuvir et velpatasvir dans le traitement des six génotypes du VHC à l’Agence américaine du médicament (Food and Drug Administration). Cette combinaison associe deux antiviraux à action directe : le sofosbuvir (Sovaldi) et le velpatasvir, un anti-NS5A dans le traitement du VHC pour les génotypes de 1 à 6. Cette demande se fonde sur les résultats de différentes études cliniques (Astral 1, 2, 3 et 4) utilisant cette combinaison sur douze semaines chez des personnes vivant avec le VHC, y compris celles présentant une cirrhose compensée. La même combinaison associée à la ribavirine a été utilisée pour des personnes avec une cirrhose décompensée. Les taux de guérison de l’infection (RVS 12) se situent entre 94 et 98 % pour la combinaison sofosbuvir/ velpatasvir seule. Cette combinaison seule donne des résultats plus bas pour les personnes avec une cirrhose décompensée. Dans cette situation, les résultats sont alors meilleurs lorsqu’elle est associée à la ribavirine. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des maux de tête, de la fatigue, des nausées. Gilead compte soumettre une demande d’autorisation de mise sur le marché pour l’Union européenne avant la fin 2015.

VHC de génotypes 1, 4 et 6 : quels résultats pour l’association grazoprévir/elbasvir ?

Une étude a évalué l’association d’une nouvelle antiprotéase, le grazoprévir, et d’un anti-NS5A, l’elbasvir, chez des personnes vivant avec le VHC ayant un génotype 1, 4 ou 6. Les personnes n’avaient jamais eu de traitement anti-VHC. Elles avaient ou non une cirrhose. Elles étaient co-infectées par le VIH avec une charge virale VIH indétectable et des CD4 supérieurs à 200 CD4/mm3 sous antirétroviraux. Le critère était la RVS 12, soit la guérison virologique. Résultat ? Un taux de RVS 12 supérieur à 90 % quel que soit le génotype : 1, 4 ou 6. Ce qui ne suffit pas totalement au regard des taux de réussites de traitements qu’on obtient généralement aujourd’hui. Des résultats en sous groupe montrent la même efficacité de cette nouvelle combinaison quel que soit le sexe, l’âge, l’origine ethnique, le type de traitement anti-VIH, la présence ou non d’une cirrhose. La tolérance a été bonne et sans arrêt de traitement pour effets indésirables.