Redonner les moyens à l’organisme de vaincre le virus

« Pour enrayer l’épidémie de VIH d’ici à 2030, il faudra parvenir à éliminer complètement le virus de l’organisme, pour induire une guérison totale ; ou, plus réaliste, empêcher sa prolifération à partir des réservoirs, pour permettre une rémission au cours de laquelle le patient pourrait vivre le plus longtemps possible sans traitement », défend François Dabis, directeur de l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (une agence autonome de l’Inserm). L’idée de reprogrammer les cellules immunitaires pour relever ce défi est née il y a une dizaine d’années quand des médecins allemands de l’hôpital universitaire de la Charité de Berlin ont rapporté le premier cas de guérison fonctionnelle du VIH : celui de l’Américain Timothy Ray Brown, plus connu sous le nom de « patient de Berlin », rappelle l’ANRS. Soigné pour un cancer du sang, une leucémie myéloïde aiguë, ce dernier a eu la chance de recevoir une greffe de moelle osseuse (tissu à l’origine des cellules immunitaires) provenant d’un donneur un peu particulier. Il portait deux copies d’une mutation génétique rare, présente chez moins de 0,5 % de la population, et qui confère… une résistance naturelle à l’infection par le VIH. À savoir : la mutation « delta 32 du gène CCR5 », notée CCR5Δ32. Comme l’explique l’ANRS, normalement, le gène CCR5 (pour « récepteur à C-C chimiokine de type 5 ») permet de fabriquer une molécule du même nom, qui autorise l’ancrage du VIH aux cellules immunitaires qu’il infecte, les lymphocytes T CD4 (ou T4). En cas de mutation CCR5-Δ32, ce « récepteur membranaire » devient non fonctionnel et empêche de facto l’infection des T4. Transmise via la moelle osseuse, cette particularité génétique a permis de rétablir les niveaux de T4 chez le patient de Berlin, qui contrôle depuis le VIH seul, sans traitement, indique l’ANRS.

Plus récemment, en mars 2019, l’équipe de Ravindra Gupta de l’University College de Londres a annoncé avoir renouvelé l’exploit chez un deuxième patient, surnommé cette fois, le « patient de Londres » et traité pour un cancer du système lymphatique, un cancer du système lymphatique qui se développe aux dépens de lymphocytes. Problème : la greffe de moelle osseuse provenant de porteurs de la mutation CCR5-Δ32 ne peut pas être utilisée à grande échelle. « Il s’agit d’un traitement lourd qui présente plusieurs risques potentiellement fatals (immunodéficience, rejet de la greffe…). Mais surtout, comme les personnes qui résistent naturellement au VIH sont rares, il n’y aurait tout simplement pas assez de donneurs pour tous les patients séropositifs », explique Nicolas Manel, directeur de recherche Inserm et immunologiste à l’institut Curie de Paris, dans le communiqué de l’ANRS. Pour contourner cet obstacle, certains chercheurs-ses ont donc imaginé réaliser une greffe de cellules… provenant des patients eux-mêmes ! « L’idée est de prélever des cellules immunitaires et/ou des cellules souches sanguines (à l’origine des cellules immunitaires) chez la personne à traiter, de les modifier génétiquement pour les rendre aussi résistantes au VIH que celles des contrôleurs naturels, puis de les réinjecter », explique la professeure Marina Cavazzana, cheffe d’équipe Inserm à l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris, et experte de renommée internationale en thérapie génique. Depuis quelques années, la chercheuse prépare un essai clinique qui vise à évaluer l’innocuité, la faisabilité et l’efficacité d’un tel traitement chez cinq patients séropositifs touchés eux aussi par un autre type de lymphome. Alors que beaucoup de thérapies géniques anti-VIH testées à ce jour dans le monde misent sur une altération du gène CCR5 pour mimer la mutation CCR5-Δ32, l’équipe française mise sur non pas une, mais deux armes anti-VIH. « Nous avons imaginé introduire dans les cellules du patient une molécule génétique capable de diminuer grandement l’expression du corécepteur CCR5, et une autre qui code pour une protéine appelée C46, capable d’empêcher la fusion du VIH avec les T4. Le but : augmenter les chances de réussite du traitement, sachant que jusqu’ici l’efficacité de la stratégie qui consiste à altérer uniquement CCR5 s’est révélée modeste », détaille la professeure d’hématologie. Les premiers résultats ne devraient pas être disponibles avant trois ans minimum, prévient l’Inserm.
À l’hôpital Bicêtre de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris, le professeur d’immunologie Olivier Lambotte et son équipe travaillent sur une autre approche : la « reprogrammation métabolique ». Ici, l’idée est d’« amener les cellules immunitaires à utiliser les ressources énergétiques à leur disposition, de façon aussi efficace que les cellules des contrôleurs naturels du VIH. Cela, afin qu’elles arrivent à résister aussi bien que ces dernières au virus », explique le médecin et chercheur. Cette stratégie a émergé grâce à une récente étude menée en collaboration avec une équipe de l’institut Pasteur de Paris, et publiée en juillet dernier.Lors de ces travaux, les chercheurs-ses ont décelé des caractéristiques cellulaires particulières dans les cellules immunitaires à l’origine de l’étonnante capacité des contrôleurs naturels du VIH à supprimer la multiplication du virus sans traitement : les lymphocytes T CD8 (T8). L’analyse de l’expression des gènes dans ces cellules a révélé que, pour réaliser leurs missions, elles utilisent deux sources d’énergie : le glucose et la dégradation par oxydation des acides gras dans les mitochondries (organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie), ces petites usines énergétiques de nos cellules ; ce qui améliore à la fois leur potentiel de survie et leur capacité à combattre le VIH. En revanche, les cellules des non-contrôleurs ont, elles, une activité mitochondriale limitée et dépendent surtout du glucose. Forts de cette découverte, les chercheurs-ses ont alors stimulé l’activité des mitochondries dans des T8 de non-contrôleurs, via une substance sécrétée par le système immunitaire, l’interleukine 15. Et bingo ! Les T8 ont vu leur activité mitochondriale augmenter. Mis ensuite en contact avec des T4 infectés, ils ont pu détruire ces dernières… comme des T8 de contrôleurs ! « Grâce à ces travaux nous avons ouvert une nouvelle porte, passée inaperçue jusque-là », se réjouit Olivier Lambotte. Reste maintenant à tester cette approche chez l’animal puis chez l’humain. Ce qui devrait nécessiter encore au moins cinq ans, indique l’Inserm.

« De manière générale, les travaux qui visent à reprogrammer les cellules immunitaires n’en sont qu’à leurs balbutiements, commente François Dabis. Cependant, ils sont très prometteurs. » Il est donc à parier que cette recherche fera grandement parler d’elle lors des prochaines années ! », conclut le directeur de l’ANRS.