Thérapeutique : compilation post-Croi 2016 (1/2)

Publié par Marianne L’Hénaff et Fabien Sordet le 27.04.2016
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ThérapeutiqueCroi 2016

Fin février 2016, les chercheurs du monde entier se sont retrouvés à Boston pour la Conférence internationale sur les rétrovirus (Croi). Au programme, Ebola, le virus Zika, mais encore et toujours l’actualité de la recherche et des traitements concernant le VIH et les hépatites virales. PrEP injectable, traitement de la co-infection, les éternels anneaux vaginaux, mais aussi la nouvelle formulation du ténofovir TAF, sans oublier les différents champs de la recherche clinique, avec les dernières études en immunologie ou thérapie génique.

Nouveaux traitements antirétroviraux et nouvelles stratégies

Le TAF, bon élève, mais en retard… Le TAF (ténofovir alafenamide) est un nouveau ténofovir supposé être moins toxique pour le rein des séropositifs, car c’est une prodrogue (précurseur) du ténofovir, permettant de donner des doses beaucoup plus faibles sans en baisser l’efficacité. Le TAF, seul, en couple (avec Emtriva, ce qui donne Descovy, déjà disponible aux Etats-Unis), en quatuor (avec elvitégravir et cobicistat, soit un nouveau Stribild, le Genvoya) n’en finit pas de démontrer sa non infériorité, son efficacité et sa meilleure tolérance rénale et osseuse que le TDF (ténofovir disoproxil fumarate), contenu aussi dans le Truvada, Atripla, Eviplera, Stribild...

Plusieurs études ont été présentées à la Croi à ce sujet. Une étude a été réalisée sur 96 semaines, avec 663 personnes, ayant une CV indétectable et recevant un traitement incluant le Truvada. La moitié d’entre-elles (333) ont "switché" (change) vers l’association TAF/Emtriva, le troisième antirétroviral restant le même. Apres 48 semaines, une analyse sur la charge virale montre que le TAF est au moins aussi efficace que le TDF. La tolérance rénale du TAF est meilleure, le débit de filtration des reins s’améliore et il n’y a pas de protéines dans les urines, contrairement à certaines personnes sous TDF. Il a été constaté une petite augmentation de la densité osseuse sous TAF alors qu’elle diminue légèrement sous TDF, tant au niveau de la hanche que de la colonne vertébrale. Ceci reconfirme la meilleure tolérance du TAF sur les reins et les os.

Dans une autre étude, regroupant 1 733 personnes séropositives de deux essais, la fonction rénale a été évaluée par la créatinine sérique, le débit de filtration des reins et des recherches pointues de protéines dans les urines. Il n’y a eu aucun arrêt pour des événements indésirables rénaux dans le groupe prenant Genvoya alors que sept personnes ont du arrêter le traitement en raison d'un problème rénal dans le groupe prenant Stribild. Sur une plus longue période, après 96 semaines, l'analyse des marqueurs rénaux montre que la fonction rénale est moins affectée et que les événements rénaux sont moins fréquents avec le TAF par rapport à ceux des personnes traitées par ténofovir.

Les données de la grande cohorte EuroSida montrent que le ténofovir TDF pourrait augmenter les risques de fracture des os. C’est la réduction de la densité minérale osseuse, due au ténofovir, qui peut augmenter les risques de fracture, surtout si la personne a d’autres facteurs de risque de fractures (âge plus élevé, indice de masse corporelle bas, consommation de drogues injectables, taux de cellules CD4 faible au début du traitement anti-VIH ou co-infection à l’hepatite C).

Gilead développe plusieurs STR (comprimés uniques associant une bithérapie ou une trithérapie). Le prochain commercialisé sera le Genvoya (à base de son anti-intégrase), puis Descovy, un nouvel Eviplera, avec le TAF. Janssen devrait développer un STR avec darunavir (Prezista), cobicistat (booster) et le nouveau Truvada. Gilead développe aussi le truvada-TAF en combinaison avec GS-9883, un nouvel inhibiteur de l'intégrase expérimental qui ne nécessite pas de booster. Ces améliorations trainent à être commercialisées ; les personnes et médecins attendent depuis longtemps ces antirétroviraux moins toxiques. Quand Gilead le veut, ses produits apparaissent beaucoup plus vite. La coïncidence du génériquage proche du ténofovir et de la lenteur du développement est troublante…

Un nouveau nucléoside actif par voie orale et injectable

Le MK 8591 est un nucléoside qui possède une activité anti-VIH1 et anti-VIH2 puissante. Il serait actif sur des virus avec mutations de résistance aux autres nucléosides. Il reste longtemps dans les cellules et son activité antivirale est forte, ce qui en ferait aussi un bon candidat pour la PrEP. Il pourrait être donné une seule fois par semaine, ce que montrent les premières études chez l’homme : une dose orale unique assure des concentrations efficaces pendant sept jours et la forme injectable (données uniquement chez le rat) laisse prévoir six mois d’efficacité. Il s'agit donc d'une molécule innovante par sa longue durée d’action, de même que ces données sont prometteuses d'efficacité. Il faut attendre des essais thérapeutiques pour savoir s’il fera partie des traitements futurs.

La Combinectine : à trois pour barrer l’entrée

La Combinectine (BMS-986197) est un inhibiteur d’entrée du VIH dans les CD4. Elle provient de l'association de deux adnectines (anti-CD4 et anti-gp41) a un peptide inhibiteur de fusion (qui empêche le virus de fusionner avec le CD4). Ce médicament est innovant par son mode d’action, sa longue durée d’efficacitéet sa forte puissance. Son efficacité anti-VIH dépend de sa dose et sa barrière génétique parait élevée. La dose la plus élevée utilisée chez l’animal montre une efficacité au moins égale à celle d’une trithérapie. En revanche, il est auto-administrable par injection sous cutanée (comme le Peg-Interferon ou le Fuzeon). La longue demi-vie d’élimination permettrait une seule injection par semaine.

D’autres espoirs pour les traitements "longue durée"

C’est sans doute l’une des prochaines révolutions dans le monde du VIH. De nombreuses présentations ont évoqué cette possibilité. Nous retiendrons en particulier :
L’étude Latte-2. Très attendue lors de cette Croi, cette étude (toujours en cours) vise à évaluer la tolérance et l’efficacité de l’association cabotégravir+rilpivirine, en administration mensuelle ou tous les deux mois, par voie intra-musculaire, comme premier traitement (après une phase initiale "cabotégravir + rilpivirine") pris par voie orale. Les résultats de cette analyse intermédiaire sont très encourageants, avec une bonne efficacité virologique, et une tolérance tout à fait acceptable, en dehors d’une douleur chez certaines personnes lors de l’injection. La limite demeure la voie intramusculaire qui nécessite la présence d’une infirmière ou, a minima, d’une personne formée à ce type d’injection… Enfin, des films sous cutanés de TAF sont également à l’étude, dans le cadre de la PrEP pour les séronégatifs. L’approche est originale, mais s’expose une fois de plus au risque de concentrations pas suffisamment efficaces dans les muqueuses.

Immunologie : anticorps neutralisants en pratique clinique

Les anticorps sont un des piliers de notre système immunitaire. Fabriqués par l’organisme, ils détruisent les microbes qui nous attaquent. Dans certaines maladies, les anticorps sont injectés pour permettre un contrôle d’une infection grave (rage par exemple), ou bien traiter un bébé qui nait d’une maman qui a une hépatite B pour qu’il n’ait pas cette hépatite. Pour le VIH, on sait qu’il existe des anticorps neutralisants plus ou moins puissants sur la plupart des sous-types de VIH. Certains d’entre eux sont maintenant bien identifiés et peuvent être produits en quantité suffisante pour imaginer les utiliser un peu comme un médicament contre le VIH ; dans ce cas, on parle d’immunothérapie passive. Des essais chez l’animal non infecté ont montré que les anticorps neutralisants pouvaient, lorsqu’ils étaient injectés avant la contamination, protéger l’animal de l’infection par le SIV (nom du VIH infectant le macaque). Des premiers essais ont été conduits chez l’être humain, montrant la bonne tolérance du produit. Un essai de phase IIb de prévention est en préparation. C’est donc un potentiel nouvel outil pour la PrEP. Les injections d’anticorps neutralisants se feront, pour l’instant, tous les deux mois, mais les chercheurs pensent pouvoir en améliorer la durée de vie pour permettre des injections plus espacées.

D’autres essais ont démarré chez les personnes séropositives afin de déterminer l’intérêt d’utiliser les anticorps neutralisants pour contrôler l’infection à VIH. Les premières données montrent qu’il faudra, comme pour les traitements anti-VIH, certainement utiliser une association de plusieurs types d’anticorps pour permettre un bon contrôle de la charge virale. Des études sont aussi en cours pour mesurer l’efficacité des anticorps neutralisants pour détruire les cellules dormantes infectées par le VIH (celles qui constituent le réservoir a VIH).

Les traitements ARV en 2016

Les traitements d’aujourd’hui marchent très bien et encore mieux s’ils sont prescrits le plus rapidement possible. Encore faut-il pouvoir les mettre à disposition des personnes qui en ont besoin. La cascade est le pourcentage de personnes infectées par le VIH, celles dépistées, celles prises en charge sous ARV et enfin celles avec une charge indétectable. Les données de la cascade américaine restent médiocres : 30 % environ en charge virale indétectable. Le Botswana fait bien mieux que les Etats-Unis ! En général, dans beaucoup de pays, les patients sous traitement vont mieux et les traitements proposés sont bien mieux tolérés ; ceci est en partie du a l’utilisation récente des anti-intégrases.

L’arrivée prochaine d’une nouvelle version du tenofovir (le TAF) devrait encore améliorer la tolérance des antirétroviraux. Des premières études ont aussi montré qu’il sera peut-être envisageable de proposer des bithérapies efficaces au lieu des trithérapies actuelles. Au total, une prise en charge grandement améliorée pour les personnes séropositives dans le soin. De nouvelles molécules sont dans les tuyaux, en particulier vers de nouvelles cibles du virus : les inhibiteurs de l’attachement du virus (étape précoce précédant l’entrée du virus) en phase II.

Un des enjeux aujourd’hui reste les personnes perdues de vue, en particulier les adolescents dans le contexte des pays du Sud. La prochaine révolution thérapeutique pourrait apparaitre dès 2018 avec la commercialisation des antirétroviraux injectables (une injection tous les mois ou tous les deux mois), mais aussi avec la mise au point de nouveaux médicaments à prendre une fois par semaine par voie orale. Une nouvelle molécule, EFdA, en cours de développement, pourrait être efficace avec une seule prise par semaine.

Thérapie génique, des petits pas

La thérapie génique est un outil qui peut être utilisé dans les essais de guérison du VIH. Plusieurs pistes ont été explorées pour rendre les cellules résistantes à l’infection. Par exemple, en modifiant le récepteur CCR5 du virus, en introduisant des gènes qui inhibent la réplication ou des gènes qui entrainent le suicide des cellules infectées. Ces approches nécessitent des technologies complexes pour, d’une part, introduire les gènes dans les cellules, puis, d'autre part, permettre aux cellules transformées de s’établir dans l’organisme.

Des premiers essais sur les cellules T ont montré l’innocuité de l’approche, mais n’ont pas encore montré d’efficacité. Plus récemment, plusieurs essais pilotes tentent d’utiliser des virus "cousins" du VIH pour introduire les gènes dans les cellules souches de la moelle osseuse. Tous ces essais nécessitent de prélever des cellules chez les patients, de les manipuler en laboratoire et de les réimplanter ensuite quand les cellules ont acquis leur nouveau gène. Ces approches pourraient permettre de faire baisser le réservoir de cellules latentes et permettre des rémissions, voire l’éradication complète du virus de l’organisme. Des essais préliminaires modifiant le CCR5 ont permis de montrer une rémission partielle chez deux des neuf personnes traitées c’est-à-dire qu’elles restent avec une charge virale basse sans traitement ARV. D’autres essais sont en réflexion pour cibler le système immunitaire afin de permettre une meilleure réponse anti-VIH. L’idée est de permettre au système immunitaire de mieux tuer les cellules infectées.

Le risque de transmettre le VIH vu par les personnes séropositives

Depuis l’avis suisse de 2008 sur l’effet protecteur du traitement antirétroviral et de la charge virale indétectable contre la transmission du virus, popularisé par Bernard Hirschel, des études solides (HPTN 052, Partner) sont venues confirmer ce qu’on a appelé alors l’effet Tasp. Raphael Landovitz a conduit une étude aux Etats-Unis sur la perception par les personnes séropositives de leur niveau d’"infectivité". Dit autrement, quelle évaluation font les personnes vivant avec le VIH du risque de transmettre le virus, selon leurs caractéristiques sociales (genre, origine, niveau d’éducation) ou médicale (traitement ARV, charge virale indétectable, etc.). C’est un élément important car de ce niveau de perception du risque peuvent dépendre les stratégies de prévention et la qualité de vie affective et sexuelle. Les résultats obtenus en 2014 après trois ans de traitement antirétroviral ont montré qu’il n’y avait étonnamment pas de lien net entre le niveau de charge virale et les croyances sur le risque de transmission. Le nombre de personnes qui se voit comme très à risque de transmettre diminue de moitié avec le temps passé sous ARV, mais il est encore d’un tiers des personnes après deux ans de traitement (alors que 90 % d’entre elles sont en charge virale indétectable). L’auteur de l’étude s’est interrogé sur les raisons de ces résultats pouvant paraitre surprenants. Il se peut que les messages d’hyper prudence relayés par le corps médical ou encore la stigmatisation de cette pathologie encore très prégnante dans la société soient à la source de ces perceptions par les personnes vivant avec le VIH.

Anneaux vaginaux pas géniaux

La Croi fut l’occasion de présenter pour la première fois de vastes études analysant le niveau de protection contre le VIH lors de la pose d’anneaux vaginaux de dapivirine (un analogue non-nucléoside, incorporé à des anneaux que l’on dispose dans le vagin). Deux études comptant à elles deux plus de 4 000 femmes ont été présentées, avec des résultats concordants, mais qui posent question :

• 30 à 50 % de protection contre le VIH, en comparaison aux femmes n’ayant pas utilisé ces anneaux ;
• Une protection moins bonne chez les jeunes femmes de moins de 20 ans en raison d’une moins bonne observance (pose des anneaux irrégulière).

Il faudra sans doute revoir la taille des anneaux, trop grands et non-adaptés aux très jeunes filles. Un effet anti-contraceptif augmenterait peut-être aussi la motivation des jeunes femmes à bien mettre ces anneaux. Enfin, restera le problème des rapports anaux, fréquents (bien que sous-déclarés), et pour lesquels les anneaux vaginaux ne présentent pas de protection.

Gel de ténofovir, quel avenir ?

Une façon de limiter les effets indésirables à long terme du ténofovir (ou bien du TAF) serait de pouvoir l’appliquer directement "in situ", c’est-à-dire, dans le rectum, sous la forme d’un gel. Les premiers résultats de mesure des concentrations en médicament dans les muqueuses semblent plutôt positifs, mais les utilisateurs trouvent l’application quotidienne par applicateur en plastique bien peu agréable, et préfèrent la forme comprimé classique. Autre solution : incorporer le médicament au gel lubrifiant. Cela a aussi été testé et présenté à la CROI, mais les quantités de gel sont trop aléatoires et trop faibles pour offrir une protection sure…

Cabotégravir, un médicament à effet longue durée pour une "PrEP tranquille" ?

Le cabotégravir est une anti-intégrase proche du dolutégravir, présentant l’avantage de pouvoir être administrée pour voie intramusculaire, avec seulement une injection par mois. Voila qui ouvre des horizons nouveaux pour la PrEP ! Mais là encore, si cette nouvelle option est toujours en développement, elle se heurte à un problème important : près d’un tiers des personnes testées avaient des concentrations en médicament virologiquement "trop faibles" pour offrir une protection efficace.

Le doux monde des microbiotes

En résumé, on y a appris que :

-Homosexuels et hétérosexuels ont un microbiote intestinal sensiblement différent (probablement plus du à des différences socio-comportementales et alimentaires, que sexuelles) ;
- Les personnes vivant avec le VIH voient leur microbiote intestinal s’appauvrir par rapport aux personnes séronégatives. Et cela quels que soientt leur charge virale ou leur traitement.
- Certaines bactéries provoquent une augmentation de l’expression des récepteurs CCR5 à la surface des CD4 intestinaux, et par la même, augmentent la réplication du virus qui utilise ce récepteur pour contaminer les CD4.
- Les probiotiques, en enrichissant le microbiome intestinal, pourraient améliorer l’immunité de la muqueuse.
- La transplantation fécale par injection de selles "saines" dans le rectum, n’a que peu d’impact et n’apporte pas grand chose.

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