"Towards a HIV Cure" : les 7 priorités de la stratégie scientifique mondiale

Publié par Renaud Persiaux le 23.07.2012
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Thérapeutiquetraitement curatifguérisoncureAIDS 2012

Fruit de deux ans de travail, la stratégie scientifique mondiale visant à impulser les recherches pour développer un traitement curatif contre le VIH/sida a été officiellement lancée à Washington, le 19 juillet, en amont de la conférence mondiale. A travers le monde, 34 chercheurs réputés ont identifié 7 priorités de recherche. Les meilleurs chercheurs du domaine ont détaillé les derniers résultats lors d’un symposium de 2 jours.

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Les anglophones l’appelaient le "C-Word", le "mot en C". Un mot qu’on n’osait plus prononcer : "Cure". Ou en français, la guérison, le traitement curatif. Après les promesses déçues du chercheur américain David Ho, en 1995, qui promettait une guérison en trois ans grâce aux toutes nouvelles trithérapies en "frappant vite et fort", plus personne n’osait en parler.

Jusqu’à la parution d’une modeste publication d’un hématologue berlinois alors inconnu, Gero Hütter, qui indiquait avoir guéri une personne vivant avec le VIH à l’occasion d’un traitement contre une leucémie. Une greffe de moelle (nécessaire pour traiter la leucémie), mais d’une moelle d’un donneur bien choisi, naturellement résistant à l’infection (car porteur d’une double mutation génétique delta 32 de ses récepteurs CCR5, présente chez moins de 0,3 % de la population), avait bien accompli le miracle que personne n’attendait plus : une éradication du VIH dans l’organisme. Coup de tonnerre du "Patient de Berlin", auquel aux tous débuts, bien peu de chercheurs avaient cru. Depuis deux ans après des résultats scientifiques sans précédents et sous l’impulsion de "notre" prix Nobel de médecine 2008, Françoise Barré-Sinoussi, co-découvreuse du VIH, le mot "cure" n’est plus tabou.

Les scientifiques à la poursuite des réservoirs
Quand on parle de "Cure", un autre mot arrive tout de suite après : "réservoirs", ces cellules où le VIH intègre son génome ADN, mais ne se réplique pas, en tout cas pas tout de suite. Endormi et caché, il y est à l’abri des antirétroviraux, qui agissent en bloquant sa réplication (fabrication d’ARN). Jusqu’au jour où il se réveille. Et là, si les antirétroviraux ne sont plus présents, il se réplique à nouveau à toute vitesse. C’est ce qui fait du VIH une infection chronique et persistante, obligeant, jusqu’à aujourd’hui, la prise de traitements en continu et à vie. En plus des réservoirs, deux autres sources pourraient être à l’origine de la persistance du VIH sous antirétroviraux : le possible maintien d’une faible réplication sous antirétroviraux et l’existence de parties du corps où les antirétroviraux passent mal (les "sanctuaires", comme le cerveau).


C’est dire l’ampleur du défi auquel font face les chercheurs. C’est pourquoi si une guérison totale (éradication ou disparition totale du VIH) n’était pas possible, les chercheurs visent un deuxième objectif, un équilibre entre le virus et le système immunitaire, comme l’explique Françoise Barré-Sinoussi : "Une guérison fonctionnelle, où les personnes ne prendraient pas de traitement, ne seraient pas malades et auraient un risque infime de transmettre le virus, serait formidable".


La science, poursuit la chercheuse qui va prendre la présidence de la Société internationale contre le sida (IAS, organisateur de la conférence internationale sur le sida) la semaine prochaine, nous dit depuis un certain temps qu'il est désormais réaliste de pouvoir guérir l'infection à VIH. Et que le moment est venu de saisir l'occasion d'essayer de mettre au point un moyen de parvenir à un traitement curatif. "Nous pourrions regretter de n'avoir jamais essayé".


Le co-président de l’alliance scientifique, Steven Deeks, médecin et chercheur à l’hôpital général de San Francisco est désormais celui qui suit le "patient de Berlin", qui a abandonné le confort de l’anonymat. Timothy Ray Brown parcour le monde pour incarner le rêve jusqu’alors abstrait de guérison et donne de l’espoir à des millions de personnes vivant avec le VIH. Son exemple motive les chercheurs.... et les financeurs.
 
7 domaines prioritaires
Pour avancer, les 34 chercheurs réunis ont identifiés sept domaines prioritaires de recherche. Pour chaque domaine, ils ont défini ce qu’on sait, les difficultés, ce qu’on doit savoir, et quelles sont les étapes à franchir en priorités,
 
1. Déterminer les mécanismes viraux et cellulaires de la persistance du VIH
Ce champ va de l’établissement des conditions de cette persistance, le rôle de la réplication du virus et la manière dont prolifèrent les cellules réservoirs. Il s’agit de comprendre en détail ces mécanismes afin d’élaborer les interventions thérapeutiques les plus précises possibles : les plus efficaces et les plus sûres. Pour ne pas écraser une aiguille avec un bulldozer.
 
2. Déterminer les tissus et les cellules à l’origine de la persistance du VIH chez les personnes même traitées par antirétroviraux depuis longtemps
Les chercheurs se sont, en effet, progressivement aperçus qu’il n’y avait pas un seul type de cellules réservoirs comme ils le pensaient, mais de très nombreux : d’abord plusieurs types différents de CD4, cellules dendritiques, macrophages, astrocytes, sans compter que le tube intestinal est aussi un réservoir très important de CD4 cible du virus…
 
3. Déterminer les origines de l’activation immune et de l’inflammation sous antirétroviraux et leurs conséquences sur la persistance du VIH
En effet, même si c’est mal connu, l’infection à VIH a une forte dimension inflammatoire. Elle est en partie liée au dérèglement de la barrière immunitaire du tube digestif, qui laisse le passage libre aux fragments bactériens dans la circulation sanguine (qui sur-stimulent en permanence nos défenses immunitaires). Mais aussi à l’action de certaines protéines du VIH. Car la plupart des CD4 qui meurent chez les personnes séropositives (conduisant à leur remplacement et, en l’absence de traitement anti-VIH, à l’épuisement du système immunitaire), n’ont pas été infectés par le VIH, mais sont indirectement tués, à distance, à travers des signaux envoyés ou des cascades biochimiques déclenchées par la présence du VIH, et de certaines de ses protéines. Bien comprendre ces mécanismes, c’est trouver autant de cibles thérapeutiques éventuelles. Par ailleurs, une "cure fonctionnelle" ne pourra pas faire l’impasse sur la question inflammatoire, "guérir" en s’exposant à des sur-risques de cancers, de crises cardiaques ou de démences ne voudrait pas dire grand-chose…
 
4. Déterminer les mécanismes de la personne et les mécanismes immunitaires qui contrôlent l’infection mais permettent la persistance du virus
Il s’agit là, principalement, d’étudier très précisément les personnes qui contrôlent le virus (leur charge virale est indétectable) sans prendre de traitement. Première population : les contrôleurs spontanés, identifiés au début des années 2000 : ce sont les "HIV controllers" qu’on définit comme ayant une charge virale indétectable depuis plus de 10 ans (moins de 1 % de la population). On sait déjà que ces personnes ont un profil génétique particulier, et surtout, que leurs CD8 sont capables de tuer très efficacement les cellules infectées.

Deuxième population, identifiée en 2010 : les "personnes Visconti", ou contrôleurs après traitement, ces 15 % de personnes (selon les estimations) qui après avoir interrompu un traitement commencé très tôt dès la primo-infection, contrôlent le virus pendant des années sans prendre d’antirétroviraux. Eux n’ont pas le profil génétique particulier des contrôleurs spontanés, et les chercheurs veulent comprendre ce qui les caractérise.
 
5. Etudier, comparer et valider des dispositifs permettant de mesurer l’infection persistante
Une des questions est de savoir quel paramètre regarder et quelle technique utiliser pour vérifier qu’une stratégie de guérison est vraiment efficace ? Pour citer le jargon des virologues, est-ce l’ARV VIH périphérique, l’IUPM, l’ADN total, l’ADN intégré ? Chacun a ses avantages et ses inconvénients. Les chercheurs travaillent encore pour améliorer les techniques qu’ils utilisent dans les laboratoires de recherche. Dans quelles parties de l’organisme regarder ? Quelle est la représentativité des échantillons prélevés ? Par exemple, en faisant une biopsie dans l’intestin, on prélève un petit bout de l’ordre de 3 millimètres carrés, alors que la surface de l’intestin est de… 300 mètres carrés. Comment regarder dans le cerveau (les prélèvements y sont difficiles) ? Des problèmes éthiques sur le caractère invasif, provisoirement handicapant ou douloureux des techniques sont des questions sur lesquelles les séropositifs et les associations ont leur mot à dire. De nombreux autres problèmes techniques se posent : comment cultiver les cellules réservoirs et faire des tests in vitro qui vont avoir la meilleure capacité de prédire ce qui va se passer chez l’humain ? Quels modèles animaux développer : le singe ? La souris "humanisée" (génétiquement modifiée avec des gènes humains) ? Et ensuite, quelles sont les souches de cellules, d’animaux, de virus à utiliser préférentiellement ?
 
6. Développer et tester des agents thérapeutiques ou des stratégies immunologiques pour éliminer l’infection latente.
Ce sont les stratégies thérapeutiques qui visent à vider les réservoirs, en réveillant les cellules et en les détruisant (shock and kill).
 
7. Développer et tester des stratégies pour améliorer la capacité des personnes à contrôler la réplication du virus.
Il s’agit de toutes les stratégies de vaccination thérapeutique, d’interleukines (des molécules régulant l’immunité) combinées ou pas à des agents anti-latence, par exemple. Ou de tout ce qui vise à rendre les cellules résistantes, via la thérapie génique. On en a peu parlé au symposium, et l’activiste Matt Sharp, qui a participé au tout premier essai de thérapie génique, nous a relaté son expérience.
 
Des groupes sur les aspects psychosociaux, l’économie, l’éthique, les relations avec l’industrie
Par ailleurs, en plus des questions identifiées, plusieurs groupes de travail vont être lancés très prochainement, explique Marie-Capucine Pénicaud, cheville ouvrière du projet "Towards a HIV cure". Un groupe sur les sciences humaines et sociales (proposé notamment par AIDES lors des consultations) pour se pencher sur tous les enjeux psychosociaux de la guérison, les attentes des personnes vivant avec le VIH. Un autre sur les relations avec l’industrie, qui est désormais sur les rangs, ainsi que le nous le confirmait le célèbre chercheur David Margolis pendant le symposium. Yves Souteyrand, de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), dirigera un autre groupe particulièrement important, celui sur les aspects économiques. "L’objectif est que ces recherches bénéficient au plus grand nombre et ne soient pas réservées aux super riches. Cette possibilité de guérison pose de nombreux enjeux de coût-efficacité. A partir de quel moment cela deviendra-t-il économiquement rentable, au-delà des aspects humains, de faire une procédure, éventuellement lourde et chère, qui permettra de guérir ? Quelle influence cela aura-t-il sur les donateurs internationaux de savoir que la mise sous antirétroviraux ne signifiera pas un traitement à vie, mais un traitement pendant une durée donnée. Comment un "Cure" changera-t-il la donne, en plus du fait que les personnes traitées efficacement n’ont plus qu’un risque infime de transmettre le virus ?


Et l’éthique, "particulièrement importante" selon Françoise Barré-Sinoussi, car la nature même de ces recherches va obliger chercheurs et communauté à réinventer le modèle qui a prévalu. Aux Etats-Unis, la communauté activiste soutient très fortement ces recherches. Mark Harrington, activiste de Treatment Action Group (TAG), craint "le manque de volonté politique" pour une mobilisation globale visant à guérir le sida, tandis que pendant le symposium, Katie Krauss, d’AIDS Policy Project, distribuait des stickers : "Push HIV Cure". Le Project Inform a lancé une enquête en ligne, qui montre un fort altruisme des répondants, puisque 50 % se disaient prêts à participer, sans attendre de bénéfices pour leur propre santé.
 
Côté finances ?
Côté finances, tout reste à faire ou presque. Les chercheurs vont prendre leur bâton de pèlerin pour trouver des financements. L’ANRS (Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales), qui consacre déjà environ 4,5 millions (10 % de son budget) à la recherche "Cure" (de la recherche fondamentale à la clinique), va poursuivre son engagement, a indiqué son directeur, le Pr Jean-François Delfraissy. L’agence de recherche française et l’institut américain des maladies infectieuses et des allergies (NIAID), signeront lundi 23 juillet une déclaration d’intention fixant leur collaboration. Le NIAID va dépenser 70 millions en 5 ans sur les recherches "Cure", selon son directeur le Dr Tony Fauci.


Et les instituts américains de la santé (qui chapeautent le NIAID) ont lancé samedi un appel d’offres pour des idées nouvelles et créatives en matière de recherche contre le VIH, dont la première édition est consacrée au "Cure" : 12 bourses de recherches seront accordées pour un montant total de 5 millions de dollars.
 
Un oubli : l’allègement
Un regret, malgré les propositions de AIDES, les stratégies d’allègement thérapeutique, telle celle que veut évaluer l’essai Iccarre, n’ont pas été incluses à la stratégie, alors qu’elles sont, elles aussi, une forme de rémission fonctionnelle. Et seraient susceptibles d’être conjuguées aux approches de stimulations immunitaires inclues dans la stratégie.
 
Après la conférence, retrouvez notre dossier spécial cure qui fera un point actualisé sur les recherches du domaine.

Commentaires

Portrait de WhiteAngel

est super intéressant.....
Portrait de romainparis

Il était temps d'aborder les vraies questions.