Traitements VIH : le choix compte !

La science du vieillissement : les leçons pour le VIH

Mercredi 22 février, 7 heures du matin. Une neige fine blanchit les rues adjacentes au Seattle Convention Center, où se déroule la Croi. Nous buvons un café en observant la neige tomber depuis la fenêtre de nos chambres d’hôtel situées au sixième étage d’une grande tour. On ne sait pas si c’est la fatigue ou le manque de sommeil, mais cette vision rend presque mélancolique et donne envie d’écouter cette sublime chanson de Prince « Sometimes it snows in April ». Sur Twitter, beaucoup de participants-es à la Croi postent leurs photos et vidéos de Seattle sous la neige. La neige a ce drôle d’effet de nous rendre soit joyeux soit mélancolique.

8h30, nous voici installés dans la grande salle de l’auditorium. La dernière intervention en plénière pour cette Croi 2023 porte sur un des sujets majeurs de la prise en charge des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) : le vieillissement. Le Pr George A. Kuchel est un ponte du sujet et son CV parle pour lui-même : professeur de médecine en gériatrie et gérontologie, directeur du UConn Center sur le vieillissement de l’Université du Connecticut (États-Unis) et chef du département de gériatrie du UConn Health. Pendant de nombreuses années, on a cru que le processus de vieillissement était inévitable et que les maladies liées à l'âge ne pouvaient être ni prévenues ni inversées. L'hypothèse de la géroscience, cependant, part du principe que le vieillissement est, en fait, malléable et qu'en ciblant les caractéristiques du vieillissement biologique, il serait possible d'atténuer les maladies et les dysfonctionnements liés à l'âge et de prolonger la longévité. Ce domaine des gérosciences vise donc à prévenir le développement de troubles multiples avec l'âge, prolongeant ainsi l'espérance de vie en bonne santé, avec la réduction de la morbidité vers la fin de la vie.

Le professeur Kuchel explique que les PVVIH subissent de plus en plus de comorbidités et vieillissent prématurément. L’âge biologique est modifiable par des facteurs de risque. Le vieillissement physiologique est très hétérogène selon les individus. L’âge est un facteur de risque commun à toutes les maladies et non modifiable. Certaines molécules qui permettent d’augmenter l’espérance de vie ont été testées chez les souris en renforçant le système immunitaire. Le fait que la recherche est fractionnée selon les maladies ne favorise pas les progrès dans la recherche sur le vieillissement. En effet, le vieillissement est multifactoriel : il existe de nombreux mécanismes comme le métabolisme, l’épigénétique (discipline de la biologie qui étudie la nature des mécanismes modifiant de manière réversible, transmissible et adaptative l'expression des gènes sans en changer la séquence nucléotidique) ou l’inflammation. Ces mécanismes sont interconnectés. L’hétérogénéité (la différence) entre les personnes augmente avec l’âge, par exemple, la tolérance au glucose ou le VGM (volume globulaire moyen, un paramètre sanguin rendant compte de la taille des globules rouges). Il faut des interventions qui permettent de vieillir en bonne santé par des approches multidisciplinaires. Le VIH est un accélérateur du vieillissement, la prévalence de différents syndromes de vieillissement (la fragilité par exemple) est plus importante chez les PVVIH avant 60 ans. La méthylation de l’ADN (horloge biologique) est plus importante chez les PVVIH. Les cellules T sont moins efficaces avec l’âge lorsqu’on vit avec le VIH (pas vrai pour le CMV). Les pistes sont non seulement de freiner l’action du VIH, mais de développer une « résilience » pour s’adapter aux effets de la chronicisation du VIH ou de l’inflammation en rétablissant une bonne homéostasie (phénomène par lequel un facteur clé est maintenu autour d'une valeur bénéfique pour le système considéré, grâce à un processus de régulation).

Les mécanismes de sénescence (processus physiologique qui entraîne une lente dégradation des fonctions de la cellule à l'origine du vieillissement des organismes) des cellules sont très hétérogènes d’une personne à l’autre et d’un tissu à l’autre. Aucun marqueur n’est idéal à lui tout seul. Un vaste consortium est en train de disséquer tous les différents marqueurs pour tous les tissus. Des rétrovirus endogènes (synthétisés par l'organisme lui-même) pourraient être réactivés pendant le vieillissement. Le VIH pourrait modifier les signatures épigénétiques avec le temps, notamment dans les cellules T mémoires. Des essais sont en cours chez des PVVIH âgées pour améliorer certains marqueurs du vieillissement. En conclusion, le Pr Kuchel rappelle les fondamentaux pour mieux vieillir avec le VIH : faire de l’exercice, ne pas fumer, avoir une bonne nutrition et se fixer des buts individuels atteignables.

Lénacapavir + anticorps monoclonaux tous les six mois

Une fois la plénière terminée, place aux sessions sur les traitements. Le lénacapavir est un nouvel inhibiteur de capside, visant une nouvelle cible du cycle viral du VIH. Il a une longue demi-vie et une forte puissance antivirale. Le lénacapavir n’a pas de résistance croisée connue avec d’autres classes d'antirétroviraux disponibles et offre donc une nouvelle option de traitement intéressante, administrable tous les six mois, aux personnes vivant avec le VIH dont le virus n'est plus contrôlé efficacement par leur traitement. Dans cet essai, le lénacapavir était associé à deux anticorps largement neutralisants qui se fixent sur deux endroits différents de l’enveloppe (90 % des virus sont sensibles à au moins un des deux). Une étude pilote a été menée avec deux doses différentes d’un des anticorps et une seule dose de lénacapavir, plus des comprimés en oral. Les anticorps se donnent par voie intraveineuse. Au total : 21 participants-es qui avaient une charge virale indétectable au départ et chez lesquels-les on a vérifié la sensibilité aux anticorps. Une seule personne s’est retirée tout de suite pour revenir à un traitement oral, une en cours d’essai. Dix-huit des dix-neuf participants-es ont conservé une charge virale indétectable à six mois. Pas d’intolérance significative et des CD4 stables. Les concentrations de médicament ont décliné très lentement dans le sang et sont restées au-dessus des seuils efficaces. Pour l’échec il est survenu à 14 semaines, on essaie de comprendre pourquoi, le test de résistance n’a pas marché.

Essais avec doravirine + islatravir

L’islatravir est le premier inhibiteur nucléosidique de la translocation (INTTI : une nouvelle famille d’antirétroviraux) à être développé pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette molécule a la capacité de rester longtemps dans l’organisme. Après une pause dans les essais, suite au constat d’une lymphopénie (taux anormalement bas des lymphocytes CD4, cellules jouant un rôle immunitaire important), les essais ont repris en septembre 2022. Plusieurs essais comprenant l’islatravir ont été présentés. Notamment, un essai de phase III à 48 semaines de switch vers la bithérapie doravirine + islatravir (DOR/ISL). On a utilisé la faible dose de 0,75 mg par jour en combinaison avec la doravirine chez des PVVIH contrôlées (charge virale indétectable). Critère de jugement à 48 semaines : échecs si charge virale supérieure à 50 copies/ml. Au total 672 participants-es de différents pays : 96 % des participants-es sont allés-es jusqu’au bout. Il y avait un tiers de femmes et un tiers de personnes noires. À la semaine 48, 95,2 % de personnes sous DOR/ISL avaient une charge virale indétectable versus 94,3% dans le groupe contrôle, donc la non-infériorité de la combinaison est démontrée. Cependant, on a constaté 30 CD4 en moins au cours de l’essai pour (DOR/ISL), une baisse modeste des lymphocytes. En conférence de presse mercredi, le Pr Jean-Michel Molina (département de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité) a confirmé que l’essai continuait avec une dose plus faible d’islatravir et qu’un essai similaire était en cours chez des patients-es naïfs-ves (qui n’avaient jamais pris de traitement VIH auparavant). Un autre essai comparait l’efficacité d’un switch vers DOR/ISL depuis la trithérapie TAF/BIC/FTC. Un essai de phase 3 à 48 semaines. Même objectif, mais cet essai est en aveugle pendant 96 semaines et comparé avec TAF/BIC/FTC. On présente les résultats à 48 semaines : 641 participants-es répartis-es de façon aléatoire en différents groupes (randomisés-es). Les résultats sont les mêmes : non infériorité 93,8 % pour DOR/ISL versus94,4% pour TAF/BIC/FTC. Baisse de 20 CD4 dans le groupe DOR/ISL versus hausse de 40 CD4 dans le groupe TAF/BIC/FTC. Une baisse significative statistiquement mais pas cliniquement. Tolérance similaire dans les deux groupes. L’effet indésirable le plus fréquent était des céphalées (maux de tête) modérées.

Essai Solar 12 : switch vers CAB/RPV ou BIC/TAF FTC

Essai randomisé (avec des participants-es aléatoirement répartis-es parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée) de switch de non infériorité comparant la bithérapie cabotégravir/rilpivirine (CAB/RPV) par injections tous les deux mois et une autre combinaison d’ARV par comprimés quotidiens. Cet essai mesure la qualité de vie des PVVIH déjà traitées. La condition d’inclusion était d’avoir une charge virale indétectable. On juge l’efficacité et la tolérance à douze mois. Tous-tes les participants-es avaient soit une inquiétude vis-à-vis de la divulgation de leur statut sérologique ou une difficulté à prendre des comprimés tous les jours. Le traitement injectable CAB/RPV est non inférieur à un traitement oral quotidien après douze mois. Pas de différence significative sur les effets indésirables. Au total, 90 % des participants-es dans le groupe CAB/RPV préfèrent le traitement injectable au traitement oral. Meilleure progression de la satisfaction du traitement chez les personnes qui ont eu les injections, pour des raisons de ne pas avoir se préoccuper tous les jours des comprimés.

Prédicteurs du rebond virologique sous CAB/RPV

La bithérapie cabotégravir/rilpivirine (CAB/RPV) est autorisée dans plusieurs pays en traitement VIH injectable tous les deux mois. Une étude s’est concentrée sur la recherche dans la vraie vie des fréquences des blips et rebonds virologiques chez les PVVIH qui prenaient ce traitement. Il s’agissait d’une étude rétrospective réalisée à San Diego (États-Unis). Les chercheurs-ses ont considéré différentes critères : blip, persistance d’une virémie basse, haute charge virale ou charge virale indétectable de façon durable. Au total, 144 participants-es à l’essai : 97 % avaient une charge virale inférieure à 200 copies/ml. Sur ces 97 %, 81 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml. Et sur ces 81 %, 50 % avaient une charge virale inférieure à 20 copies/ml. Quatre personnes avaient une charge virale supérieure à 200 copies/ml, dont trois ont été recontrôlées et un seul en échec. Le fait d’être à plus de 200 copies/ml était dû à un indice de masse corporelle élevé et une charge virale élevée au départ.

Faibles concentrations de CAB/RPV : de l’intérêt du « lead in »

La bithérapie cabotégravir + rilpivirine (CAB/RPV) par injections tous les deux mois est aussi efficace qu’un traitement VIH par comprimés quotidiens. Mais le risque d’échec thérapeutique n’est pas nul. On sait que deux facteurs parmi ces quatre sont associés à un risque d’échec : un indice de masse corporelle supérieur à 30, un sous type A1 ou A6 ou des concentrations de rilpivirine basses. L’étude a fait des dosages pharmacologiques chez des PVVIH commençant un traitement avec CAB/RPV à un mois et six mois dans deux centres parisiens. Au total, 58 personnes ont participé à l’étude, principalement des HSH dont 28 % qui ont fait le démarrage du traitement par une phase orale (un mois de comprimés avant de commencer les injections). Il y a eu quatre blips de charge virale et un échec. L’échec est associé à de faibles concentrations de cabotégravir ou rilpivirine. Sur les 58 personnes, près de 40 % avaient des concentrations insuffisantes de cabotégravir à un mois ou trois mois. Pas de traitement par phase orale en induction (lead in) et un indice de masse corporelle élevé étaient associés à moins de concentrations de CAB. Le « lead in » serait donc nécessaire d’après ces données même s’il n’est aujourd’hui pas obligatoire dans les recommandations françaises.

Une étude contrôlés ou non à San Francisco

Les traitements à longue durée d’action comme cabotégravir/rilpivirine sont sans doute bien pour les personnes qui ont des difficultés à être observantes avec un traitement oral quotidien. Dans les essais cliniques, on a constaté 1,4 % d’échecs mais il fallait être au départ en charge virale indétectable et c’est une condition indispensable pour en bénéficier. L’étude a essayé les injectables chez des PVVIH contrôlées (avec une charge virale indétectable) ou non (43 %). Dans cette cohorte, 74 % ont respecté les rendez-vous pour faire les injections. On constate que 100 % des PVVIH dont le virus était contrôlé au départ sont restées dans la même situation et 97,5 % dont le traitement était en échec avaient une charge virale indétectable à 26 semaines. Les deux personnes en échec ont connu des mutations de résistance. À noter que pour les PVVIH dont la charge virale a été contrôlée par les injectables il y avait une impossibilité à avaler des comprimés.

Gecapravir et pibrentasvir pour l’hépatite C

Ce traitement est approuvé pour l’hépatite C chronique avec une guérison effective en six semaines. L’étude a voulu utiliser cette combinaison pour le VHC aigu (primo ou réinfection) en quatre semaines. Au total, 23 personnes ont participé et ont reçu le traitement mais une a retiré son consentement à participer à l’essai. Parmi elles, 40 % des personnes s’injectaient des drogues, dont 96 % d’hommes. Vingt personnes sur 22 avaient une charge virale indétectable pour le VHC à quatre semaines et 18 personnes sur 22 à 12 semaines. Si on stratifie par charge virale, c’est 100 % à douze semaines pour les personnes qui avaient une charge virale inférieure à 7 log au départ et qui étaient parfaitement observantes. Donc la stratégie à quatre semaines pourrait marcher pour une grande partie des personnes avec une charge virale qui n’est pas trop forte.

L’essai vaccinal Mosaico : encore raté, hélas !
L’annonce a fait l’effet d’une bombe le 18 janvier dernier : le vaccin Mosaico de Janssen, seul vaccin préventif contre le VIH qui était à une phase avancée de la recherche (phase 3), est mis à l’arrêt. Un échec qui s’ajoute à une longue liste de tentatives qui ont échoué depuis des décennies, même si elles ont contribué à augmenter les connaissances. Le manque d'efficacité de Mosaico n'était pas inattendu, selon les experts-es, en raison de l'échec récent, annoncé en août 2021, d'un autre essai clinique, appelé Imbokodo, qui testait un vaccin similaire chez des femmes en Afrique. L’essai Mosaico était un partenariat public-privé comprenant le gouvernement américain et le géant pharmaceutique Janssen. Il a été mené dans huit pays d'Europe et du continent américain, dont les États-Unis, à partir de 2019. Les chercheurs-ses ont recruté près de 3 900 hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et des personnes trans. Les responsables de l'étude ont décidé de mettre fin à cet essai après qu'un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a examiné les résultats de l'essai et n'a trouvé aucune preuve que le vaccin réduisait le taux d'acquisition du VIH chez les participants-es. Les participants-es à Mosaico, âgés-es de 18 à 60 ans et répartis en deux groupes, ont reçu quatre injections sur douze mois : soit du vaccin, soit un placebo. Le comité de surveillance n'a constaté aucune différence significative dans le taux d'acquisition du VIH entre les deux groupes d'étude. Les injections étaient supposées générer des anticorps largement neutralisants (bnabs). La Prep a été associée au vaccin et offerte aux participants-es (mais pas d’inclusions de prepeurs-ses). Près de 9 % ont accepté la Prep. Pas de problème de tolérance dans le groupe avec les vaccins. Seuls trois problèmes d’effets indésirables graves ont été constatés. Aucune différence d’incidence entre le bras placebo et le bras vaccin. Comment expliquer cet échec ? De nombreux problèmes ont été identifiés : l’enveloppe du VIH est peu immunogène à cause des sucres qui y sont fixés, le virus est très variable, les anticorps neutralisants ont du mal à se fixer dessus. Contrairement aux autres virus, les spicules du VIH sont éloignées et les anticorps ne peuvent faire des ponts entre les spicules pour les neutraliser. Il faut certainement connaitre le taux minimal d’anticorps neutralisants nécessaires  pour obtenir une efficacité. Ce taux semble désormais connu à 1/200. Les prochains essais tenteront d’avoir un immunogène capable de provoquer ce taux. Plusieurs épitopes (partie d'un antigène pouvant être reconnue par un récepteur présent à la surface de l'anticorps spécifique qui lui correspond) de l’enveloppe sont des candidats potentiels. Pour cela, il faudra d’abord « activer » les cellules B avec l’immunogène pour mobiliser des cellules B naïves en cellules B mémoires. On pourra utiliser la technique de l’ARN messager ou des nanoparticules pour générer ces immunogènes.

Un candidat vaccin contre le VIH montre sa sécurité
En ce dernier de jour de Croi 2023, ont été présentés les premiers résultats de l’essai ANRS VRI06 de phase I d’un vaccin préventif contre le VIH conduit par l’Inserm-ANRS et le Vaccine Research Institute. Ces résultats révèlent que le candidat vaccin est sûr et induit une réponse immunitaire précoce, importante et durable. « Bien que ces résultats préliminaires soient encourageants, il est important de noter que l’efficacité du vaccin reste encore à démontrer », déclare avec prudence l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes dans un communiqué. Le candidat vaccin développé par le VRI, appelé « CD40.HIVRI.Env », repose sur l’injection d’anticorps monoclonaux qui ciblent spécifiquement un récepteur, la molécule CD40, à la surface des cellules dendritiques. C’est la première fois qu’un vaccin vise directement ces cellules qui jouent un rôle clé dans l’éducation et l’activation du système immunitaire. Une protéine de l’enveloppe du VIH est fixée sur les anticorps monoclonaux du candidat vaccin afin que le système immunitaire apprenne à reconnaître et neutraliser le virus. Alors que le recrutement des 72 personnes nécessaires pour mener l’essai de phase I s’est terminé en France et en Suisse en octobre 2022, une analyse intermédiaire des résultats sur 36 volontaires inclus a pu être réalisée. L’essai vaccinal s’adresse à des volontaires en bonne santé pour lesquels la consigne a été donnée de continuer à se protéger de tout risque d’infection par le VIH. Le vaccin est associé à un adjuvant, l’Hiltonol, qui a pour but de renforcer l’action potentielle du vaccin. L’essai est mené en double aveugle (ni les participants-es, ni les soignants ne savent qui reçoit le vaccin ou le placebo) avec l’injection d’un placebo à certains volontaires. Les résultats observés chez les 36 premiers volontaires inclus (âgés en moyenne de 34 ans, dont 64 % sont des hommes), montrent que le candidat vaccin est sûr et bien toléré par les volontaires. Si des réactions locales au point d’injection et générales ont été fréquentes, ces effets indésirables étaient principalement légers ou modérés. Deux évènements indésirables sévères ont été rapportés et, après analyse, se sont révélés sans lien avec la vaccination. L’équipe de chercheurs-ses a observé que le vaccin induisait des taux élevés d’anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe du VIH. « Ces premiers résultats de phase I sont prometteurs : le vaccin CD40.HIVRI.Env a montré à la fois sa sécurité et sa capacité à induire des réponses précoces, puissantes et durables » rapporte le Pr Yves Lévy, directeur du VRI. « Toutefois, à ce stade précoce de développement du vaccin, il est important de rappeler que les volontaires doivent continuer à se protéger de tout risque d’infection par le VIH, l’efficacité du vaccin n’étant évaluée qu’en phase II/III. ». Prudence donc et patience comme toujours avec les essais de vaccins VIH.

Une nouvelle façon de dépister le cancer anal ?
L’équipe espagnole du Professeur Santi Moreno a présenté des résultats intéressants concernant une nouvelle approche de dépistage des cellules pré-cancéreuses du canal anal. L’idée était de regarder dans quelle mesure la présence de ces cellules pouvait modifier le microbiome local, c’est à dire les bactéries qui tapissent la muqueuse du canal anal. Après analyse de ces bactéries, il s’avère qu’il n’y a pas de réelle différence entre le microbiome anal des personnes sans cellules pré-cancéreuses par rapport à celles ayant des cellules pré-cancéreuses. En revanche, de façon intéressante, les chercheurs-ses ont trouvé que lors de la présence de cellules pré-cancéreuses, il y avait des différences locales aboutissant à la sécrétion par des bactéries de protéines qu’elles ne sécrètent pas sur une muqueuse saine. Autrement dit, la recherche de ces protéines (par une technique avec écouvillon, comme c’est actuellement fait pour des infections sexuellement transmissibles) permettrait, de façon très simple et non invasive, de dépister la présence de cellules pré-cancéreuse dans le canal anal. À suivre.