Contrôleurs du Vih - ANRS - Cohorte des codex extrêmes -

ANRS CO 21 - CODEX

Lettre d’information N°5 –Eté 2021 - Prof Lambotte.

La dernière lettre décrivant les résultats obtenus dans la Cohorte ANRS CO21 CODEX date de 2018. L’épidémie de Covid-19 a retardé la mise à jour et la publication des résultats, qui vous seront communiqués dans 3 lettres : celle-ci, qui rappelle les objectifs de la cohorte et donne une première partie des résultats, puis 2 autres lettres au début de l’automne.

• Rappels La Cohorte ANRS CO21 CODEX est une cohorte ouverte,prospective, multicentrique, nationale de sujets contaminéspar le VIH-1 et répondant à 4 critères :Sujets « ALT » (Asymptomatiques à Long Terme) : personnesséropositives au VIH-1 depuis au moins 8 ans, ayant un tauxde CD4 supérieur à 600/mm stable ou en augmentation (surau minimum 3 examens consécutifs réalisés sur 5 ans) quelleque soit la charge virale (CV) sans prise d’un traitementantirétroviral. Leur recrutement a été arrêté en 2018.Sujets « HIC » (HIV Controllers) : personnes séropositives auVIH-1 depuis au moins 5 ans, asymptomatiques, avec unecharge virale inférieure à 400 copies/mL depuis 5 ans sansprise d’un traitement antirétroviral, quel que soit leur taux de CD4. Sujets « ALT-HIC » : personnes répondant à la doubledéfinition ALT et HIC. Sujets « PTC » (contrôleurs post-traitement) ou «post-treatment controllers» : personnes séropositives au VIH-1 ayant eu une charge virale supérieure 2000 copies/mL avantl’initiation d’un traitement antirétroviral, en primo-infection ou en phase chronique, et dont le traitement a été maintenupendant au moins un an et chez lesquels, une fois letraitement ARV arrêté, la charge virale est restée inférieure400 copies/mL pendant plus d’un an (avec une exceptionpour une charge virale de plus de 400 copies/mL encadréepar 2 CV inférieure 400 copies/mL). La dernière chargevirale mesurée au moment de l’inclusion devra dans tous les cas être inférieure 400 copies/mL.Le promoteur de la Cohorte a prolongé le recrutementde ces 3 groupes jusqu’au 30/06/2022.  Etat des lieux des inclusions dans la CohorteAu total, depuis août 2009, 351 participants ont étéinclus dans la Cohorte, répartis sur 85 sites. Pour 347d’entre eux, les données sont disponibles. Parmi eux, 343sont régulièrement suivis dans la Cohorte.Le recrutement est stable depuis 2014 avec unevingtaine de recrutements par année jusqu’en 2019.L’année 2020 a été très impactée par la survenue del’épidémie de Covid-19.  Bilan des questionnaires reçusParmi les 347 questionnaires analysés, 285 (82%) sontdes participants HIC, 49 (14%) de participants ALT-HIC et13 (4%) de participants ALT uniquement. La moitié desparticipants a plus de 31 ans lors du diagnostic du VIH eta été diagnostiquée infectée par le VIH avant 2001. 53%sont des femmes. Les origines ethniques etgéographiques sont variées (Europe, Afrique…) ainsi queles modes de contamination même si la présenced’hommes homosexuels est plus basse qu’attendue. Lapopulation homosexuelle était en effet très touchée parl’épidémie dans les années 1990-2000 et on aurait pu s’attendre à une majorité d’hommes homosexuels ce quin’est pas le cas. A ce jour, 54 participants ont toujours eu des chargesvirales indétectables. Mais 102 ont finalement été traitéspar des antirétroviraux, 21en raison de laréplicationcroissante du virus, 32 car leurs taux de LTCD4 ont finipar baisser significativement (en dessous de350/mm3ou baisse rapide), 6 pour les 2 raisons, les autres pour desraisons diverses. 11 participants sont décédés (parmilesquels 4 étaient atteints d’un cancer). Sur les 347 participants inclus dans la Cohorte, à ce jour,201 (59%) sont régulièrement suivis dans la Cohorte. Sujet Contrôleurs post traitement : étude -i-VISCONTI(France et international). FranceDémarrée depuis septembre 2015, 24 participants ont étéinclus sur les 30 attendus : 15 issus de l’Etude ANRS EP47VISCONTI ou ANRS CO6 PRIMO/PTC et 9 « nouveaux » (5 enIle de France et 4 en région). 5 participants ont repris untraitement antirétroviral (TARV) avec un délai médian dereprise post arrêt de 8,7 ans [entre 2,1 ans et 14,4 ans]. Pourles participants n’ayant pas repris un traitement antirétroviralla durée de contrôle après arrêt dépasse en médiane 13 ans,avec des cas qui ont dépassé les 20 ans. 4 anciens participantsde l’Etude ANRS EP47 VISCONTI restent à inclure dans laCohorte ainsi que 4 nouveaux participants potentiels enrégion. InternationalAfin d’augmenter les capacités de recrutement de cesparticipants, à ce jour, 7 sites (Espagne, Australie, Canada,Mexique, Allemagne, Italie, Royaume Uni) ont été contactés.Une convention et des accords de confidentialité ont été co-signés pour 4 sites (Mexique, Italie, Espagne et Montréal). Untransfert complet de données pour 2 participants (Italie) a étéréalisé et 1 en Allemagne est en cours. Bilan à partir des participants inclus (24 en France et 2 enItalie)L’âge médian au diagnostic est de 32 ans [de 3 mois à 69 ans]et le délai depuis la date estimée de séropositivité était de 19ans [allant de 7 à 25 ans]. 8 participantes étaient des femmes,21 (80,8%) étaient Caucasiens (tous les hommes sont caucasiens), 5 (19,2%) originaires d’Afrique Sub-Saharienne(toutes des femmes). La répartition de la préférence sexuelledéclarée était la suivante : 13 (50,0%) se déclaraienthétérosexuels exclusifs, 8 (30,8%) homosexuels exclusifs, 4(15,4%) bisexuels et 1 (3,8%) pour lequel cette préférencen’était pas déclarée. Le mode de contamination déclaré étaitle suivant : 11 (42,3%) par des rapports sexuels non protégés,1 (3,8 %) par toxicomanie intraveineuse, 1 (3,8 %) suite à un accident d'exposition au sang, 1 (3,8 %) par transmissionmaterno-foetale, 1 (3,8 %) suite à une perfusion et 2 (7,8%)étaient inconnus. Nous n’avons observé aucune co-infectionpar le virus de l’hépatite C (VHC), 7 (26,9%) co-infections parle virus de l’hépatite B (VHB) et enfin 14 (53,8%) étaientvaccinés contre le virus de l’hépatite B. 
  Conclusion sur cette partie descriptiveDepuis la mise en place de la Cohorte ANRS CO 21 CODEX,nous avons pratiquement atteint les objectifs d’inclusionsprévus par le protocole. On constate, comme cela avait été lecas dans les analyses antérieures, une surreprésentation desfemmes et des toxicomanes par voie intraveineuse ainsiqu’une sous-représentation des hommes homosexuels par rapport aux autres études de cohortes. L’Etude i-VISCONTI, dans sa partie France, est en phase de recrutement et il y aactuellement 24 participants inclus. La partie internationaleest en cours de recrutement. Plusieurs études sont en cours grâce à vous : Recherche clinique et translationnelle (production d’applications concrètes à partir de connaissances fondamentales) En 2014, nous avions montré que les personnes HIC de laCohorte avaient des niveaux d’inflammation plus élevés queles témoins sains et au même niveau globalement que desparticipants infectés et contrôlés sous traitementantirétroviral (Noel et al AIDS 2014). Les taux d’une chimiokine (petites protéines qui ont une fonction de messagers et qui attirent les globules blancs sur le siteinflammatoire, par exemple IP10) étaient associés à la perte de contrôle immunovirologique (Noel, Lerolle et al, Plos One 2015). Nous avions ensuite décrit 2 profils de contrôleurs : les uns contrôlant strictement leurs CV (leurs mesures de CV sontinférieures aux seuils de détection des mesures de routine deCV), les autres répondant à la définition de la Cohorte maispouvant avoir des blips (augmentation de la charge virale au-dessus du seuil de détection de la technique employée) defaible amplitude (Canoui et al, OFID 2017).Nous nous sommes intéressés au risque d’évènementclinique chez les patients de la Cohorte, à la suite de quelquespublications internationales soulevant le risque d’un excès de comorbidités cardiovasculaires et psychiatriques. Nous avonsrapporté en 2019 que très peu de sujets HIC de CODEX (n=10)présentaient des complications cardiaques et vasculaires(Noel et al, JAIDS 2019). Un travail en cours de finalisation,présenté à la Conférence américaine sur le Sida 2020, acomparé le risque d’évènements non classants SIDA des Cohortes ANRS CO21 CODEX et CO6 PRIMO (Manto et al). Il apparaît un surrisque d’infections non sévères chez les sujetsHIC, sans surrisque d’évènements autres (cardiaques,psychiatriques, cancers, hépatites…). Dans ce contexte, l’Etude PSYCHIC (responsable scientifique : N. Noel), évaluant les profils de plaintes psychologiques despatients contrôleurs comparativement aux patients soustraitement antirétroviral, va pouvoir commencer àl’automne ! Nous nous sommes aussi intéressés à la question dubénéfice des traitements antirétroviraux chez lescontrôleurs. La littérature est discutée sur ce sujet,certains collègues outre-Atlantique montrant quel’introduction du traitement antirétroviral permet de réduire les marqueurs d’inflammation et peut être le réservoir viral, mais de manière hétérogène. Un travailrécemment accepté (Plaçais et al, EClinMed 2021) sur 90 participants traités de la Cohorte montre qu’il existe un bénéfice en termes d’activation immune à 6 mois chezles HIC blippers, mais pas chez ceux qui ont toujours eudes charges virales strictement indétectables. Pour rappel, les participants HIC de la Cohorte ne sont plusprélevés dans le cadre de la Cohorte après l’introductiond’un traitement antirétroviral. La question de l’évolution sous ARV de long terme (5-7 ans) du ratio CD4:CD8, duréservoir viral et des marqueurs d’inflammation resteinconnue dans la littérature. Elle fait l’objet d’un projetaccepté en 2021 par l’ANRS dans lequel les participantsHIC traités seront reconvoqués pour un prélèvementsupplémentaire après obtention de leur consentement Rendez-vous dans la Lettre d’Information N°6 pour de plus amples informations sur les études réalisées ou encours de réalisation.  Perspectives 2021. La Cohorte sera évaluée comme les autres cohortes de l’ANRS par un Comité d’expertsinternationaux en fin d’année.  Nous vous remercions pour votre participation etrestons à votre disposition pour toute informationcomplémentaire.