pilotes d'élite

Publié par jl06 le 20.02.2023
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Un troisième patient est guéri de l'infection par le VIH après une greffe de cellules souchesLe soi-disant «patient de Düsseldorf», un homme de 53 ans, est sans traitement antirétroviral et indemne du virus depuis quatre ansUne toilette effectue un test de détection du VIH sur un usager du centre communautaire BCN Checkpoint à Barcelone.Une toilette effectue un test de détection du VIH sur un usager du centre communautaire BCN Checkpoint à Barcelone.CARLOS RIBASJESSICA MOUZO - 20 FÉVRIER 2023 16:00 UTC 

Il y a déjà trois personnes dans le monde qui ont vaincu le virus VIH . Après le patient berlinois , Timothy Ray Brown , et le patient londonien , Adam Castillejo, la revue Nature vient de publier le troisième cas, similaire aux précédents, de rémission du VIH après une greffe de cellules souches. C'est à propos de l'appel Patient de Düsseldorf, un homme de 53 ans dont l'identité n'a pas été révélée : après avoir été atteint de leucémie, il a subi une greffe de moelle osseuse —où se trouvent des cellules souches— d'un donneur porteur d'une mutation qui empêche le virus de pénétrer dans les cellules, et il depuis quatre ans sans traitement antirétroviral ni trace du virus. Javier Martínez-Picado, chercheur à IrsiCaixa et co-responsable du consortium international IciStem, qui a publié la découverte, est toujours prudent mais percutant : « Ce n'est plus une anecdote. Ils sont trois. En médecine il n'y a rien de catégorique et des surprises peuvent toujours arriver, mais ici on peut parler de cas de guérison ».

L'infection par le VIH est actuellement incurable. Il peut être contrôlé et tenu à distance avec des traitements antirétroviraux, mais si le médicament est arrêté, le virus se réplique à nouveau dans le corps. Sauf cas très exceptionnel , il revient toujours. Le VIH a, selon les mots de Martínez-Picado, "trois malédictions": "Il détruit le système immunitaire, s'intègre dans nos cellules et mute très rapidement", déplore-t-il. Tout cela rend son élimination extrêmement difficile car soit elle frappe les cellules immunitaires qui ont pour fonction de nous protéger des agents pathogènes externes, soit elle se cache en elles, dans une sorte d'état de latence dans les soi-disant réservoirs viraux, qui l'empêchent d'être détruit. Sa grande variabilité complique également la recherche d'un vaccin efficace pour tous les variants circulants.

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Pour cette raison, parvenir à la guérison de certains patients représente une grande étape scientifique dans la lutte contre le VIH et ouvre une fenêtre d'opportunité vers de nouvelles stratégies de recherche pour vaincre le virus. "Cet article a trois vertus : il a guéri une personne, il nous permet de maintenir la confiance et l'illusion que nous pouvons guérir les patients atteints du VIH, et il nous permet de poser les bases pour que cela soit évolutif", témoigne Martínez-Picado, qui coordonne le consortium IciStem depuis IrsiCaixa à côté du Centre Médical Universitaire d'Utrecht (Pays-Bas).

La patiente berlinoise a accouché pour la première fois, en 2011, d'un véritable remède contre le VIH . Diagnostiqué d'infection par le virus en 1995, Brown a souffert de leucémie 12 ans plus tard et a subi une greffe de cellules souches particulière : en plus d'être compatible, le donneur avait une mutation du gène CCR5, nécessaire pour que le virus pénètre dans les cellules. À la surprise générale, le patient a été guéri de la maladie du sang et de l'infection par le VIH car le virus a disparu de son corps. Brown est décédé en 2020, mais pas du VIH, mais de la leucémie.

Ce qui était présumé être une anecdote, un cas isolé, a été reproduit avec le patient londonien : en 2019, il a été publié dans la revue Nature qu'un homme séropositif depuis 2003 a été diagnostiqué avec un lymphome de Hodgkin une décennie plus tard et en 2016 a subi une moelle greffe d'un donneur compatible et également avec la mutation CCR5Δ32, qui empêche le virus de pénétrer dans les cellules. Castillejo est resté cinq ans sans traitement antirétroviral et indemne du virus.

Le cas du nouveau patient de Düsseldorf est très similaire à celui de ses prédécesseurs : il a été diagnostiqué séropositif en 2008 et a commencé une thérapie antirétrovirale ; en 2012, cependant, il souffrait de leucémie myéloïde aiguë et devait subir une greffe de moelle osseuse, alors ils ont cherché un donneur de cellules souches compatible qui avait également la mutation CCR5Δ32. Environ six ans après la greffe, lorsque la maladie hématologique s'est stabilisée, le traitement antirétroviral a été arrêté et depuis (quatre ans) il n'y a plus aucune trace du virus.

Une mutation clé

Dans les trois cas, il y a confluence d'une infection par le VIH et d'un cancer du sang. En raison de la maladie hématologique, et après avoir épuisé tous les outils thérapeutiques, les médecins choisissent de réaliser une greffe de moelle osseuse à partir d'un donneur compatible. Pour faire d'une pierre deux coups, en plus d'être compatible, le donneur possède cette étrange mutation, présente chez seulement 1 % de la population européenne, qui empêche le virus de pénétrer dans les cellules. "Il existe une protéine, CCR5, qui est généralement exprimée dans les cellules du corps, mais chez les personnes qui ont la mutation, elle n'est pas exprimée. Le virus, pour entrer dans les cellules, a besoin d'ouvrir deux portes, la molécule CD4 et le CCR5. Si CCR5 n'est pas exprimé, le virus ne peut pas ouvrir cette porte et entrer dans les cellules », explique Martínez-Picado.

De plus, avec la greffe elle-même, tout le système immunitaire du receveur est anéanti, le régénérant complètement avec les cellules du donneur. « Cela fait disparaître le réservoir viral du patient. Ce n'est pas que ce n'est pas là, c'est qu'on ne le voit pas », nuance le chercheur d'IrsiCaixa. Il y a aussi un phénomène qui se produit dans ce type de greffe et qui pourrait favoriser le succès de l'élimination du VIH : le syndrome du greffon contre l'hôte, explique Martínez-Picado. «Avec une chimiothérapie antérieure pour éliminer les lymphocytes malades, presque tout est tué, même si certaines cellules sont difficiles à éliminer. Mais une fois la greffe effectuée, les cellules du donneur détruisent les cellules sanguines restantes du receveur », de sorte que toutes les cellules encore cachées infectées par le virus sont détruites. "Chaque fois qu'il y a cette réaction, on voit un bon pronostic.

En ajoutant la mutation à l'équation de cette greffe, lorsque le système immunitaire se régénère, les cellules sont réfractaires au virus. Les patients, en fait, pourraient être réinfectés, mais les chances sont très faibles. « Il leur est pratiquement impossible d'être infectés par un virus qui utilise CCR5 [comme passerelle]. Il y a une partie du virus qui, parfois, au lieu de pousser cette porte, en utilise une autre, CXCR4, et il est possible qu'ils soient réinfectés par des virus qui utilisent cette porte », souligne Martínez-Picado. Mais les chances sont faibles.

Dans le cas du patient de Düsseldorf, les chercheurs ont pu étudier la présence du virus dans le sang, dans les ganglions lymphatiques et dans l'intestin, avec des techniques de plus en plus sensibles. Et ils ont trouvé quelques traces de VIH, mais en très petites quantités et qu'ils considèrent comme n'ayant aucune capacité de réplication, acquiesce Martínez-Picado : « Nous pouvons continuer à détecter la présence du virus dans certains nœuds, mais je pense qu'ils ne peuvent pas se répliquer. Car on sait, de milliers d'interruptions de traitement antiviral, que le virus revient quelques jours après l'avoir arrêté et ça fait quatre ans qu'on est là sans que le virus ne réapparaisse dans le sang ».

Une autre preuve indirecte qu'il n'y a pas de virus compétent à proximité est que des anticorps spécifiques et des cellules immunitaires spécifiques pour lutter contre le VIH, qui sont généralement activés lorsque le virus circule, n'ont pas été détectés. Les scientifiques ajoutent cependant dans l'étude que "la présence de virus résiduels capables de se répliquer ne pouvait pas être complètement exclue". La prudence n'est jamais superflue, explique Martínez-Picado : « Il faut être prudent dans le domaine scientifique et en dehors car cet article est également lu par des personnes vivant avec le VIH. Nous ne voulons pas envoyer de gros messages. De plus, on ne peut pas rendre une greffe évolutive à tous les patients séropositifs car elle présente un risque très élevé ».

La greffe n'est pas pour tout le monde

Toutes les personnes vivant avec le VIH ne peuvent pas bénéficier d'une greffe de moelle osseuse. Cette procédure n'est indiquée pour les tumeurs hématologiques que lorsque les autres alternatives thérapeutiques échouent. La technique est très risquée et il est contraire à l'éthique de soumettre les patients à ces traitements agressifs pour se débarrasser du virus alors qu'il existe des antirétroviraux efficaces et moins dangereux qui tiennent le VIH à distance. Mais le fait que cette méthode ne puisse pas être appliquée directement ne signifie pas que la stratégie n'est pas évolutive.

Martínez-Picado souligne que la thérapie génique est à l'étude pour modifier les cellules des personnes vivant avec le VIH : il s'agirait de manipuler une population spécifique de cellules de la personne (et non d'un donneur) en laboratoire et de les réinjecter dans le patient qu'il avait suffisamment de cellules avec cette mutation pour empêcher la réplication du virus.

L'enquête continue son cours et la communauté scientifique continue d'ajouter des cas à la liste des patients en rémission. Avec une approche similaire à celle de ces trois cas décrits, un autre d'un patient à New York et un cinquième d'une autre personne du City of Hope Hospital de Duarte (Californie) sont sur le point d'être publiés.

José Alcamí, directeur de l'unité d'immunopathologie du SIDA de l'Institut de santé Carlos III, célèbre le "mérite" de l'étude du patient de Düsseldorf, bien qu'il souligne qu'elle n'aura pas d'implications dans la pratique quotidienne : "Comme tous les cas d'éradication ou de guérison que nous publions, sont des cas exceptionnels qui ne peuvent être étendus à pratiquement tous les patients. Il est contraire à l'éthique de pratiquer une greffe de moelle osseuse si elle n'est pas indiquée par une maladie hématologique car la mortalité de l'intervention est très élevée (plus de 40%)", prévient le spécialiste, qui n'a pas participé à la recherche, dans des déclarations à Centre des médias scientifiques .Et avoir une thérapie génique pour éliminer le gène CCR5 dans les cellules des patients atteints du VIH, comme le suggèrent les auteurs, est, selon Alcamí, encore "un objectif lointain".

pilotes d'élite

Les chercheurs surveillent cependant aussi de près deux autres profils de patients qui sont parvenus à contrôler le virus par eux-mêmes, sans intervention médicale. Ce sont, par exemple, les soi-disant contrôleurs d'élite, une poignée de personnes dans le monde qui ont été infectées mais, en raison de leurs caractéristiques immunologiques particulières, sont parvenues à contrôler l'infection par elles-mêmes, sans avoir besoin de traitement antirétroviral ou de tout autre médiation clinique. Il existe également un autre groupe, appelé les contrôleurs post-traitement, qui, après une période sous traitement antiviral, ont arrêté leur médication et le virus n'est pas réapparu.

Martínez-Picado explique les différences : « Ce sont des choses différentes, mais tout nous aide à comprendre la persistance antivirale : les cas de greffe sont des personnes atteintes d'une maladie standard que nous guérissons avec une intervention ; Les contrôleurs d'élite sont des personnes suivies depuis plus de 20 ans, sans traitement ni virus, mais à qui nous n'avons rien fait pour contrôler le VIH ; Les contrôleurs post-traitement sont des personnes qui ont eu le virus dans le sang pendant un certain temps, ont reçu un traitement pendant un certain temps et après l'avoir arrêté, le virus ne réapparaît pas.

Tous, en tout cas, continuent d'être soigneusement étudiés. Et la confirmation du patient de Düsseldorf sert de choc pour alimenter la recherche d'un remède contre le VIH. L'homme, qui garde l'anonymat, a célébré son histoire à travers une déclaration publiée par le Centre médical universitaire d'Utrecht : "J'ai été diagnostiqué séropositif en 2008. Je me souviens encore très bien de la phrase de mon médecin : 'Ne le prenez pas trop à la poitrine. . Faisons l'expérience ensemble que le VIH peut être guéri !' À l'époque, j'ai rejeté la demande comme un alibi. Aujourd'hui, je suis encore plus fier de mon équipe mondiale de médecins qui a réussi à me guérir du VIH et, en même temps, bien sûr, de la leucémie. Cette année, le jour de la Saint-Valentin, j'ai célébré le 10e anniversaire de ma greffe de moelle osseuse en grand : mon donneur était présent en tant qu'invité d'honneur.

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 Quarante ans après la découverte du virus responsable du sida, l'Institut Pasteur révèle ce lundi 20 février un troisième cas de probable guérison du VIH dans le monde. Cet homme, suivi à Düsseldorf, a reçu une greffe de cellules souches pour traiter une leucémie, puis a pu interrompre son traitement antirétroviral. Quatre ans plus tard, plus aucun virus du VIH n’était détectable dans son organisme. Partager   

Ils sont désormais trois patients à avoir eu une chance extraordinaire : guérir d'une infection au VIH, à l'origine du sida. Il faut les distinguer des 38,4 millions de patients infectés par la maladie en 2021, mais qui peuvent compter sur une espérance de vie normale grâce à l'existence de traitements efficaces. Ces traitements, dits anti-rétroviraux, bloquent la reproduction du VIH dans l'organisme, mais ils ne l'éliminent pas complètement. Or, dans ces quelques cas de guérison avérée, on parle bien d'une disparition du virus.

Le premier d'entre eux, dit de Berlin, remonte à 2009 et le deuxième concernait un patient soigné à Londres et guéri en 2019. Ce lundi 20 février, le consortium IciStem, dont fait partie l’équipe d’Asier Sáez-Cirión, responsable de l’unité Réservoirs viraux et contrôle immunitaire à l’Institut Pasteur, présente dans la revue Nature Medicine un nouveau cas de probable guérison du VIH. Ces patients ont tous en commun une situation bien particulière : ils étaient atteints de cancers du sang et ont bénéficié d'une greffe de cellules souches qui a renouvelé en profondeur leur système immunitaire. Tandis que leur donneur présentait une mutation rare d'un gène, dit CCR5, qui rend le système immunitaire résistant aux principales souches du VIH.

 Lors d’une greffe de moelle osseuse, les cellules immunitaires du patient sont remplacées par celles du donneur, ce qui permet de faire disparaitre l’immense majorité des cellules infectées.

Asier Sáez-Cirión, responsable de l’unité Réservoirs viraux et contrôle immunitaire à l’Institut Pasteur

Dans ce troisième cas, il s’agit d’un homme suivi à Düsseldorf. Comme le détaille la prestigieuse revue Nature Medicine, selon les recommandations de l’époque, le patient a commencé en 2010 un traitement antirétroviral qui lui a permis de contrôler l’infection VIH et de réduire la quantité de virus à des niveaux indétectables dans le sang, comme la plupart des personnes sous traitement. En 2011, on a diagnostiqué chez ce patient une leucémie, c’est-à-dire un cancer des cellules du système immunitaire localisé dans la moelle osseuse. Il a reçu alors une chimiothérapie, qui lui a permis de maitriser la leucémie, mais, après une rechute, il a dû recevoir en 2013 une greffe de cellules souches issues d’un donneur anonyme. Dans un premier temps, un donneur dont les caractéristiques immunogénétiques sont compatibles avec le patient a été recherché. Puis, dans ces cas uniques de personnes vivant avec le VIH, un donneur portant la mutation CCR5 delta-32 a été sollicité.

"On sait que le virus du VIH a pour cible les cellules du système immunitaire. Lors d’une greffe de moelle osseuse, les cellules immunitaires du patient sont ainsi remplacées intégralement par celles du donneur, ce qui permet de faire disparaitre l’immense majorité des cellules infectées", explique Asier Sáez-Cirión, co-principal auteur de l’étude. Par ailleurs, la greffe en elle-même représente un défi médical : "Tout d’abord, il est nécessaire de trouver un donneur compatible au niveau immunogénétique pour éviter le rejet de la greffe. De plus, étant donné que moins de 1% de la population générale porte cette mutation protectrice du VIH, il est très rare qu’un donneur de moelle compatible ait cette mutation. Au final, il s’agit d’une situation exceptionnelle quand tous ces facteurs coïncident pour que cette greffe soit un double succès de guérison, de la leucémie et du VIH", ajoute le chercheur.

 Une procédure très lourde

Plus de 5 ans après la greffe, et après avoir traversé diverses complications, le patient s’est stabilisé. En 2018, l’équipe médicale ne détectait plus la présence de virus et a planifié avec le patient un arrêt surveillé du traitement antirétroviral contre le VIH. Quand le traitement a été suspendu, l’équipe médicale et les chercheurs ont suivi le patient pendant 44 mois et n’ont détecté aucune trace de particule virale ou de réservoir viral activable dans le sang ou les tissus du patient. Il n’a pas non plus été détecté d’activation des réponses immunitaires caractéristiques de l’infection VIH. 

"Même si nous n’avons pas pu analyser tous les tissus du patient pour formellement écarter la présence du VIH dans l’organisme, ces résultats indiquent que le système immunitaire n’a pas détecté le virus après l’interruption du traitement", commente Asier Sáez-Cirión. Aujourd’hui, le patient de Düsseldorf a 53 ans et est en bonne santé. Toutes ces données permettent donc à l’équipe scientifique d’affirmer que cette personne est probablement guérie de l’infection par le VIH. 

Cependant, la stratégie thérapeutique décrite dans cette étude est très agressive et n’est pas adaptable au reste de la population vivant avec le VIH. "La greffe de cellules souches ne s’applique qu’aux personnes souffrant d’une maladie hématologique et pour qui aucune autre d’alternative thérapeutique existe. Dans le cas des personnes vivant avec le VIH, le traitement antirétroviral est actuellement la meilleure alternative thérapeutique", souligne les chercheurs.

Malgré tout, le patient de Düsseldorf apporte un réel espoir pour le monde scientifique. "Différentes stratégies sont à l’étude. Certaines cherchent à cibler et éliminer spécifiquement les cellules infectées, d’autres à rendre les cellules résistantes à l’infection sans passer par une greffe en introduisant par exemple la mutation CCR5 delta-32 via une thérapie génique, et finalement d’autres stratégies visent à optimiser les réponses immunitaires contre le virus", précise Asier Sáez-Cirión.

Virginie FAUROUX